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從KEYNOTE-522研究確立標(biāo)準(zhǔn)，到多模式聯(lián)合與精準(zhǔn)管理的不斷探索，早期TNBC新輔助治療正逐步邁向“個體化+精準(zhǔn)化”的新階段。

乳腺癌是全球女性常見的惡性腫瘤，在其多種分型中，三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體-2（HER2）表達(dá)，具有高侵襲性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險和預(yù)后差等特點(diǎn)，缺少有效靶向治療手段，一直是臨床治療的難題。近年來，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的迅速發(fā)展，早期TNBC的新輔助治療格局正經(jīng)歷深刻變革。其中具有里程碑意義的Ⅲ期KEYNOTE-522研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在新輔助階段顯著提高病理完全緩解率（pCR），并在長期隨訪中帶來無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）雙重改善，為早期TNBC患者提供了新的生存希望。

在“乳腺癌防治宣傳月”之際，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道推出“聽見新生，愈見綻放——早期TNBC診療系列專訪”項目，本期特邀廣東省人民醫(yī)院王坤教授圍繞早期TNBC新輔助免疫治療及個體化優(yōu)化展開深入探討，分享其在臨床實(shí)踐中對早期TNBC新輔助治療策略及個體化手術(shù)決策的思考與展望。

降期保乳保腋窩，新輔助免疫助力早期TNBC生活質(zhì)量提升

TNBC缺乏ER、PR表達(dá)，以及缺乏或僅有很低水平的HER2表達(dá)，目前尚無有效的內(nèi)分泌和靶向治療選擇，因此手術(shù)等局部治療在整體管理中具有關(guān)鍵地位。當(dāng)前，早期TNBC的手術(shù)決策正從傳統(tǒng)的“一刀切”模式走向“量身定制”的個體化策略。外科醫(yī)生在制定手術(shù)方案時，必須根據(jù)患者和腫瘤的具體情況，綜合考慮分子分型、遺傳風(fēng)險、腫瘤負(fù)荷以及患者意愿等多重因素，在根治腫瘤的同時最大限度地保留乳房外形和上肢功能，從而提升患者生活質(zhì)量。

隨著新輔助免疫治療的普及，越來越多的早期TNBC患者在術(shù)前通過化療聯(lián)合免疫治療獲得腫瘤降期。一項真實(shí)世界研究顯示，聯(lián)合帕博利珠單抗的新輔助治療使32.7%原計劃行全乳切除的患者成功實(shí)施保乳手術(shù)（BCS），并有91%的患者避免了腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND）[1]。另一項回顧性研究比較了接受新輔助免疫聯(lián)合化療與單純新輔助化療的患者在術(shù)后進(jìn)入手術(shù)及放療的時間及圍手術(shù)期并發(fā)癥等方面的差異，結(jié)果證實(shí)免疫聯(lián)合化療不會延誤手術(shù)或增加圍手術(shù)期并發(fā)癥[2]。這些結(jié)果提示，新輔助免疫治療在顯著提高pCR率的同時，也為保乳和腋窩淋巴結(jié)的“降階梯”處理提供了更多可能，在實(shí)現(xiàn)“治愈”的同時為提升患者生活質(zhì)量創(chuàng)造了條件。

KEYNOTE-522奠定新標(biāo)準(zhǔn)：早期TNBC迎來深度緩解、長生存新希望

當(dāng)前在早期TNBC的新輔助治療中，免疫聯(lián)合化療已成為標(biāo)準(zhǔn)方案，Ⅲ期KEYNOTE-522研究為此提供了堅實(shí)的循證依據(jù)。

KEYNOTE-522研究是一項在早期三陰性乳腺癌患者中比較新輔助化療+帕博利珠單抗與單純新輔助化療的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)。從短期療效來看，早在2020年首次公布的中期分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在新輔助階段顯著提高pCR率，達(dá)到64.8%，較對照組的51.2%提高了13.6%[3]。這一高pCR率不僅意味著局部病灶更徹底清除，還為外科醫(yī)生在術(shù)前實(shí)現(xiàn)腫瘤降期、提高保乳手術(shù)和腋窩管理可行性創(chuàng)造了條件，有望減少不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃，降低術(shù)后并發(fā)癥，改善患者長期生活質(zhì)量。

從長期療效來看，這一新輔助治療方案也帶來了長期生存獲益。在中位隨訪39.1個月時，聯(lián)合治療組3年EFS率達(dá)到84.5%，顯著優(yōu)于對照組76.8%（HR=0.63；95%CI，0.48-0.82），當(dāng)隨訪時間進(jìn)一步延長后，聯(lián)合治療組的5年EFS率仍維持在81.2%，較對照組的72.2%提升了9%，復(fù)發(fā)風(fēng)險依舊降低35%。這一獲益最終反映在患者的長期生存上：其最終OS數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪75.1個月時，聯(lián)合治療組5年OS率達(dá)86.6%（vs. 81.7%，HR=0.66，95%CI，0.50-0.87），大大降低死亡風(fēng)險[4,5]。這一系列長期隨訪結(jié)果表明，新輔助免疫聯(lián)合化療不僅能提升病理緩解率，還可能實(shí)現(xiàn)更深層次的腫瘤控制。

總體來看，KEYNOTE-522從短期到長期均展現(xiàn)出一致的獲益：短期pCR的提升正在逐步轉(zhuǎn)化為長期EFS和OS的改善。這為早期TNBC圍術(shù)期的全程管理和手術(shù)策略優(yōu)化提供了新的思路和信心，也為外科醫(yī)生在術(shù)前與患者溝通手術(shù)目標(biāo)和預(yù)期效果、增強(qiáng)治療信心奠定了依據(jù)。

探索“降階梯”方案：新輔助治療策略的個體化優(yōu)化

KEYNOTE-522研究憑借其優(yōu)異的療效確立了免疫治療在早期TNBC新輔助治療中的重要地位，也因此被國內(nèi)外指南推薦為高危TNBC新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[6,7]。然而這種四藥聯(lián)合的化療方案在顯著提升療效的同時，也不可避免會給患者帶來不少毒副作用，如何在確保療效的前提下減輕治療負(fù)擔(dān)，成為當(dāng)前探索的熱點(diǎn)。近年來，多項研究開始嘗試“降階梯”策略，即在偏早期或低風(fēng)險患者中減少化療藥物或療程，以期在不影響pCR的前提下降低治療毒性。

II期NeoCART研究探索了不含蒽環(huán)類藥物的DCb方案（多西他賽+卡鉑，6個周期）對比傳統(tǒng)EC-D方案（4個周期表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫4個周期多西他賽）在早期TNBC新輔助治療中的療效。結(jié)果顯示，不含蒽環(huán)類藥物的DCb方案的pCR率顯著提高至61.4%，較EC-D方案的38.6%提升了22.8%的絕對獲益，表現(xiàn)出更優(yōu)的病理緩解效果，顯示出去蒽環(huán)含鉑方案的可行性[8]。II期NeoPACT研究也證實(shí)，應(yīng)用6個周期的無蒽環(huán)化療藥多西他賽+卡鉑聯(lián)合帕博利珠單抗可獲得約58%的pCR率和86%的3年EFS率[9]。目前正在進(jìn)行的III期SWOG 2212試驗(yàn)（NCT05929768），將比較蒽環(huán)類方案（KEYNOTE-522）與非蒽環(huán)類方案（NeoPACT）在EFS上的療效，其結(jié)果有望為“去蒽環(huán)”新輔助免疫聯(lián)合化療提供更高等級證據(jù)。

多模式聯(lián)合與精準(zhǔn)管理：早期TNBC新輔助治療的未來探索

早期TNBC的新輔助治療正從傳統(tǒng)化療逐步邁向免疫治療及多模式聯(lián)合治療。盡管KEYNOTE-522方案已顯著提高pCR率，但在部分精細(xì)分人群中仍有進(jìn)一步提升空間。為優(yōu)化新輔助治療獲益，王坤教授提出未來可從以下幾個方向展開探索：

第一，通過聯(lián)合用藥進(jìn)一步提高療效。在免疫聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上引入抗血管生成藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新型藥物，有望將總體pCR率提高至80%，并在特定人群中達(dá)到90%，為更多患者帶來治愈希望。

第二，更精準(zhǔn)的實(shí)施“降階梯”策略。現(xiàn)有四藥聯(lián)合+免疫方案的毒副作用明顯，對于早期低風(fēng)險的患者，如何探索更精準(zhǔn)的降階梯策略，在不影響pCR率的情況下減少患者的不良反應(yīng)，將成為未來研究的重要課題。

第三，精準(zhǔn)預(yù)測并管理免疫相關(guān)不良反應(yīng)。未來的新輔助研究不僅要關(guān)注療效，也需要重視免疫相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險識別和提前干預(yù)，以提升治療安全性和患者整體體驗(yàn)，提高免疫治療的可持續(xù)性。

多模式聯(lián)合與精準(zhǔn)管理的不斷探索，將推動早期TNBC新輔助治療從“標(biāo)準(zhǔn)化”邁向“個體化+精準(zhǔn)化”的新階段，為進(jìn)一步優(yōu)化早期TNBC全程管理、提升長期生存獲益奠定基礎(chǔ)。

總結(jié)與展望

總體而言，以KEYNOTE-522為代表的研究奠定了免疫聯(lián)合化療在早期TNBC新輔助治療中的標(biāo)準(zhǔn)地位。隨著治療理念的不斷演進(jìn)，從手術(shù)決策的個體化到新輔助免疫聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用，再到“去蒽環(huán)”“降階梯”及多模式聯(lián)合方案的探索，早期TNBC正邁入以患者為中心的精準(zhǔn)時代。未來，在確保療效的同時，進(jìn)一步優(yōu)化方案強(qiáng)度、細(xì)化人群分層，并在療效與安全、依從性及生活質(zhì)量之間實(shí)現(xiàn)平衡，有望推動早期TNBC在“深度緩解”與“長期生存”并行的道路上實(shí)現(xiàn)真正的個體化與精準(zhǔn)化管理。

項目背景：

「乳腺癌作為全球女性群體中發(fā)病率居首的惡性腫瘤之一，已成為威脅女性生命健康、牽動公共衛(wèi)生領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)之一。2025年10月，正值“乳腺癌防治宣傳月”之際，《醫(yī)學(xué)界》正式發(fā)起“聽見新生，愈見綻放”—早期乳腺癌防治科普行動。

本次項目將集結(jié)全國乳腺癌領(lǐng)域頂尖專家，構(gòu)建高質(zhì)量乳腺癌科普平臺：一方面，以系列深度訪談視頻與高質(zhì)量專業(yè)學(xué)術(shù)文章為核心傳播載體，聚焦早期TNBC診療的核心痛點(diǎn)與關(guān)鍵議題展開研討，全景式呈現(xiàn)該領(lǐng)域前沿研究進(jìn)展、臨床實(shí)踐探討與個體化診療智慧。另一方面，項目將依托《醫(yī)學(xué)界》旗下《沒問題診所》品牌播客節(jié)目，開啟跨界對話模式。邀請乳腺癌領(lǐng)域權(quán)威專家、知名脫口秀演員與資深醫(yī)學(xué)媒體人共坐一席，以趣味化科普語言圍繞認(rèn)知誤區(qū)、規(guī)范診療、關(guān)愛女性三大方面，推動公眾對乳腺癌防治知識的了解?！?/p>

專家簡介

王坤教授

• 廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院副院長
  

• 博士研究生導(dǎo)師
  

• CSCO理事，乳腺癌專委會常委
  

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專委會常委
  

• 2019年國之名醫(yī)獲得者
  

• 2021年NeoCART研究入選美國NCCN乳腺癌指南
  

• 2023年人民好醫(yī)生-乳腺癌領(lǐng)域杰出貢獻(xiàn)獎獲得者

參考文獻(xiàn)：

[1]Park WK, et al. Real-world evidence of the efficacy of neoadjuvant pembrolizumab in triple-negative breast cancer: A surgeon's point of view. Eur J Surg Oncol. 2025 Aug;51(8):110011.

[2]Myers SP, et al. Impact of Neoadjuvant Chemoimmunotherapy on Surgical Outcomes and Time to Radiation in Triple-Negative Breast Cancer. Ann Surg Oncol. 2024 Aug;31(8):5180-5188.

[3]Schmid P, et al. KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821.

[4]Schmid P, et al. KEYNOTE-522 Investigators. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.

[5]Schmid P, et al. KEYNOTE-522 Investigators. Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Nov 28;391(21):1981-1991.

[6]National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer[S/OL]. Version 6.[ 2024-01-17](2025-01-20).

[7]《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌診療指南（2025版）》

[8]Zhang L, et al. Neoadjuvant docetaxel plus carboplatin vs epirubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel in triple-negative, early-stage breast cancer (NeoCART): Results from a multicenter, randomized controlled, open-label phase II trial. Int J Cancer. 2022 Feb 15;150(4):654-662.

[9]Sharma P, et al. Clinical and Biomarker Findings of Neoadjuvant Pembrolizumab and Carboplatin Plus Docetaxel in Triple-Negative Breast Cancer: NeoPACT Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024 Feb 1;10(2):227-235.

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