2025年10月1日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊領銜的一項1b期臨床研究（NCT05890742）發(fā)表于國際頂級期刊Cancer Cell（點擊文末閱讀原文查看）。研究采用前瞻性隨機對照設計，系統(tǒng)評估了信達生物伊匹木單抗N01（IBI310）聯(lián)合信迪利單抗對比PD-1單藥，在局部進展期微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）結(jié)腸癌新輔助治療中的療效與安全性。首次以高水平的循證證據(jù)驗證中國雙免方案可顯著提高病理完全緩解率（pCR）達78.4%，在中位隨訪21.4個月內(nèi)無患者復發(fā)，安全耐受，為優(yōu)化該類患者的新輔助治療模式提供了有力支持。

研究以封面文章發(fā)表于Cancer Cell

封面展示的是黃河與洮河的交界處，它位于甘肅省臨夏回族自治州永靖縣境內(nèi)，兩河于此相擁——渾濁湍急的洮河攜著黃土高原的赭黃，與湛清緩流的黃河水相遇，形成一道“半江碧水半江渾”的天然奇觀。正如我們Neoshot IB臨床研究中CTLA4抗體IBI310（洮河）如烈馬奔騰而下，注入PD-1抗體信迪利單抗（黃河）的懷抱，二者碰撞交融，涇渭分明卻又最終合一，最終將黃河渲染成大地的血脈。猶如歷史長河在此刻定格——既是自然的磅礴詩篇，也是民族生生不息的隱喻。

結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二原因。約有15%的結(jié)直腸癌患者存在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR），該類腫瘤因其高突變負荷，產(chǎn)生大量新抗原，使得腫瘤微環(huán)境對免疫治療更為敏感。既往針對局部晚期（Ⅱ-Ⅲ期）MSI-H/dMMR患者的治療，盡管手術(shù)是核心治療手段，但高?；颊撸ㄈ鏣4或N2）術(shù)后復發(fā)風險較高，而傳統(tǒng)新輔助化療對dMMR腫瘤療效有限。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）在轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出顯著療效，推動了其在局限性腫瘤新輔助治療中的探索。然而，ICIs在新輔助治療中的價值，尤其是雙免疫聯(lián)合方案能否較單藥帶來更好的獲益，目前相關(guān)數(shù)據(jù)較為有限。

本研究是一項隨機對照、開放標簽、多中心1b期臨床試驗（NCT05890742）,研究共納入101名局部晚期可切除MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者，隨機分配雙免疫方案組（n=52），接受伊匹木單抗N01注射液（IBI310）+信迪利單抗治療，共2個治療周期；或單藥組（n=49），接受信迪利單抗單藥治療。新輔助治療后進行手術(shù)評估。主要終點為改良意向治療人群（mITT）（接受至少一次新輔助治療且完成手術(shù)）的pCR率，次要終點包括無事件生存期（EFS）、總生存期（OS）、R0切除率和安全性。

研究方案設計

病理完全緩解率達78.4%，中國雙免方案創(chuàng)造新紀錄

改良意向治療人群（mITT）中，雙免疫方案組病理完全緩解率（pCR）率高達78.4%，顯著高于單藥組的46.7%，組間差異為28.3%（95% CI: 10.8-45.7, p=0.0015）。意向治療人群（ITT）和符合方案人群（PP）亦得出一致結(jié)果，分別為76.9%和80%，均支持聯(lián)合用藥顯著提高pCR。

與既往研究中ICIs單藥新輔助治療的pCR率59%–65%及雙免疫聯(lián)合治療的pCR率60%–68%相比，均實現(xiàn)大幅提升，刷新歷史記錄，為結(jié)腸癌新輔助免疫治療領域帶來全新突破。

此外，雙免疫方案組主要病理緩解率（MPR）率也高達94.1%（殘留活腫瘤細胞RVT ≤10%），優(yōu)于單藥組73.3%，與NICHE-2研究（MPR 95%）和NICHE-3研究（MPR 92%）結(jié)果相當，這一結(jié)果足以反映出中國雙免方案優(yōu)于PD-1單藥治療的臨床獲益。

主要終點病理完全緩解率

在分層亞組分析中，研究進一步揭示了不同遺傳背景及臨床分型對療效的影響。非林奇綜合征相關(guān)突變患者中，雙免疫方案組的pCR率高達80.0%，遠高于單藥組的35.5%，組間差異36.7%（95% CI: 16.7-56.7）。而攜帶林奇綜合征致病性/或疑似致病性突變患者，兩組pCR率均超過70%，差異不顯著。

所有患者實現(xiàn)R0切除，21.4個月中位隨訪期內(nèi)無復發(fā)

接受標準治療（包括手術(shù)和輔助治療）的局部晚期dMMR結(jié)腸癌患者實現(xiàn)R0切除挑戰(zhàn)大且復發(fā)率風險較高。在本研究中，盡管76.2%的患者屬于高危人群，但所有患者均成功實現(xiàn)R0切除，術(shù)后中位隨訪時間為21.4個月（范圍：1.5-24.6），在隨訪期間未見疾病復發(fā)，意味著雙免疫新輔助治療可能大幅降低遠期復發(fā)風險。目前，EFS與OS數(shù)據(jù)仍在持續(xù)隨訪中，其長期生存獲益值得進一步期待。

安全可控，中國雙免方案無新增風險

安全性方面，治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率在雙免疫方案組為71.2%，單藥組為49.0%；≥3級TRAEs發(fā)生率分別為3.8%和10.2%。多數(shù)TRAEs為1-2級，提示兩種治療方案均具有良好耐受性，且聯(lián)合用藥未顯著增加嚴重不良事件風險。

免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率在雙免疫方案組為48.1%，單藥組為38.8%?！?級irAEs發(fā)生率分別為3.8%（包括免疫性心肌炎和腸炎）和8.2%（包括免疫性心肌炎、皮疹、甲狀腺功能減退和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高）。手術(shù)期并發(fā)癥及死亡率在兩組中均無統(tǒng)計學差異，未出現(xiàn)新的安全信號。

此外，一項隨機對照、多中心Ⅲ期臨床試驗（NeoShot-III研究，NCT05890742）正在進行中，將進一步驗證雙免疫治療方案與術(shù)后輔助化療在MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者中的療效與安全性，為其成為MSI-H/dMMR結(jié)腸癌新輔助治療方案提供更充分的循證證據(jù)支持。

作為隨機對照用于MSI-H/dMMR結(jié)腸癌新輔助治療的臨床研究，試驗采用的伊匹木單抗N01（IBI310）與信迪利單抗均為我國自主研發(fā)的原研藥物。本研究成功發(fā)表于國際頂刊Cancer Cell，是中國腫瘤臨床研究創(chuàng)新邁向世界前沿的有力印證。“中國雙免方案”凝聚中國智慧，立足中國需求，更展現(xiàn)了服務全球患者的潛力。我們期待這一中國方案能盡快落地臨床，為結(jié)腸癌治療領域帶來變革，惠及更多患者。

研究者簡介：

徐瑞華

中國醫(yī)學科學院學術(shù)咨詢委員會學部委員，中山大學腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，教授，博士生導師，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任。中國臨床腫瘤學會第四屆理事長，中國抗癌協(xié)會副理事長，中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科學專業(yè)委員會主任委員，中國抗癌協(xié)會靶向治療專委會首屆主任委員，中國臨床腫瘤學會第二屆腸癌專委會主任委員，中國臨床腫瘤學會胃癌專委會首屆主任委員。以最后通訊作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（4）、Annals of Oncology (2)等發(fā)表210余篇論文，其中IF>20分論文62篇，成果被寫入85部國內(nèi)外指南共識，連續(xù)3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學家，連續(xù)7年入選中國高被引學者榜單，H指數(shù)92。以第一完成人獲得國家科技進步二等獎2項，中華醫(yī)學科技獎、教育部科技獎及廣東省科技獎等省部級一等獎共7項。獲得第三屆全國創(chuàng)新爭先獎、何梁何利基金科學與技術(shù)獎、談家楨臨床醫(yī)學獎、吳階平醫(yī)學創(chuàng)新獎以及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進工作者、國務院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家衛(wèi)生計生突出貢獻中青年專家等人才項目。

王峰

中山大學腫瘤防治中心院長助理、內(nèi)科主任、教授，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI，博導。主持國家杰出青年科學基金，獲科學探索獎、中國青年女科學家獎、廣東青年五四獎章等。兼任中國抗癌協(xié)會青年理事會副理事長、中國臨床腫瘤學會常務理事、中國臨床腫瘤學會結(jié)直腸癌專委會常委等。長期致力于消化道腫瘤的精準化治療和免疫治療增效研究，以通訊作者或第一作者，在Nature Medicine、 Cancer Cell、Cell、Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology等雜志發(fā)表論文多篇。成果獲國家科技進步獎二等獎（第2）、中國醫(yī)學科學院“2022年度重要醫(yī)學進展”獎（第1）等。作為專家組主要成員制定了ESMO泛亞洲胃癌指南、中國CSCO結(jié)直腸癌指南、衛(wèi)健委結(jié)直腸癌診療規(guī)范等指南或規(guī)范。

陳功

中山大學腫瘤防治中心結(jié)直腸科副主任，主任醫(yī)師。擅長結(jié)直腸癌手術(shù)及綜合治療，尤其在低位直腸癌保肛手術(shù)、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移/腹膜轉(zhuǎn)移/局部復發(fā)等難治性腸癌的綜合治療及外科手術(shù)切除積累了豐富臨床經(jīng)驗；臨床研究方向主要聚焦于局部進展期結(jié)直腸癌的新輔助治療、尤其是MSI-H腸癌新輔助免疫治療，以及微小殘留病灶（MRD）在早期大腸癌術(shù)后應用價值研究。擔任中國臨床腫瘤學會（CSCO）副秘書長、常務理事，2015-2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）學術(shù)委員會委員，廣東省抗癌協(xié)會大腸癌專委會前任主任委員，2019年第三屆“國之名醫(yī)·優(yōu)秀風范”獲得者，CSCO結(jié)直腸癌專委會副主任委員，CSCO結(jié)直腸癌指南專家組副組長、執(zhí)筆人，中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會常務委員。

文章來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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