作者：seacat

2025年世界肺癌大會(huì)（WCLC 2025）公布了依沃西單抗（PD-1+VEGF）聯(lián)合化療治療EGFR靶向耐藥患者的總生存期（OS）數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療的中位OS為16.8個(gè)月，而化療+安慰劑的中位OS為14個(gè)月，絕對(duì)獲益接近3個(gè)月，但這個(gè)差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著依沃西單抗聯(lián)化療OS獲益具有不確定性。

另一方面，大會(huì)也報(bào)道了一個(gè)有意思的II期隨機(jī)對(duì)照研究，研究顯示一線奧希替尼耐藥，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）沒(méi)有耐藥進(jìn)展的患者，奧希替尼聯(lián)化療相比化療+安慰劑，可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期（中位PFS 8.4個(gè)月vs 4.4個(gè)月），而總生存期也有改善趨勢(shì)（中位OS 15.9個(gè)月vs 9.8個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1

依沃西單抗聯(lián)化療治療EGFR突變靶向耐藥，總生存獲益有限

WCLC 2025報(bào)道了III期HARMONi研究的數(shù)據(jù)更新，這是依沃西單抗聯(lián)化療治療EGFR突變靶向耐藥非小細(xì)胞肺癌的全球性研究，實(shí)際是將中國(guó)開(kāi)展的III期研究HARMONi-A的患者數(shù)據(jù)和在歐洲、北美招募的西方患者綜合在一起。

HARMONi研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)如圖一，其中依沃西單抗聯(lián)化療的PFS絕對(duì)獲益為2個(gè)多月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OS絕對(duì)獲益接近3個(gè)月，但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，就是說(shuō)這個(gè)OS獲益存在不確定性。而從HARMONi研究的OS曲線（圖二）看似乎是有拖尾效應(yīng)趨勢(shì)，即有小部分患者長(zhǎng)期獲益，但我們目前不清楚哪些患者可以長(zhǎng)期獲益，只能從經(jīng)驗(yàn)推測(cè)可能是PD-L1高表達(dá)的患者。

圖一 HARMONi研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)

圖二 HARMONi 研究OS曲線，后續(xù)隨著西方患者的隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，OS獲益的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性似乎有所提升，藍(lán)色為依沃西單抗+化療 灰色為安慰劑+化療

此外對(duì)于這些免疫+化療+抗血管的研究有一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題還未解答，這些獲益到底是來(lái)自于免疫還是抗血管呢？從IMpower151研究看在中國(guó)EGFR突變靶向耐藥患者中，化療+貝伐珠單抗（抗VEGF）的PFS與阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗沒(méi)明顯差異（8.3個(gè)月vs 8.5個(gè)月），但OS方面（圖三）阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗同樣有獲益趨勢(shì)（20.7個(gè)月vs 16.9個(gè)月）但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著可能也只是部分患者獲益。

總之，對(duì)于EGFR突變靶向耐藥的患者，依沃西單抗+化療為代表的免疫+化療+抗血管的方案，可以成為一個(gè)治療選項(xiàng)，但不一定適合所有患者。

圖三 IMpower151研究 EGFR突變和EGFR野生型患者OS曲線 藍(lán)色為阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗，紅色為化療+貝伐珠單抗

圖四 免疫+化療+貝伐珠單抗治療靶向耐藥EGFR突變患者的主要研究結(jié)果展示，對(duì)照組有化療（Chemo），也有化療+貝伐珠單抗（Chemo+Bev）

2

奧希替尼耐藥后，聯(lián)合化療仍有獲益

一線奧希替尼耐藥后，將奧希替尼聯(lián)合含鉑雙藥化療是臨床上常見(jiàn)的經(jīng)驗(yàn)性治療方案，通常是為了保持對(duì)腦部的控制，那這樣做到底有沒(méi)有獲益呢？WCLC 2025大會(huì)就報(bào)道了奧希替尼耐藥后聯(lián)合化療的II期隨機(jī)對(duì)照研究。

COMPEL研究納入一線奧希替尼治療后耐藥，但沒(méi)有出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）耐藥進(jìn)展的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)1：1分為兩組，每組48例，分別接受奧希替尼+順鉑或卡鉑+培美曲塞或安慰劑+順鉑或卡鉑+培美曲塞。先進(jìn)行四周期奧希替尼或安慰劑+雙藥化療，之后繼續(xù)培美曲塞+奧希替尼或安慰劑維持治療。

研究納入的患者大部分基線不存在CNS轉(zhuǎn)移。兩組患者特征有細(xì)微差異，奧希替尼+化療組患者不利因素更多，中位年齡更大，女性比例更低，體能狀態(tài)更差一些。

研究結(jié)果顯示，奧希替尼+化療組的中位PFS為8.4個(gè)月，而安慰劑+化療組為4.4個(gè)月，奧希替尼+化療組的疾病進(jìn)展相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了57%，HR 0.43(95% CI 0.27, 0.70)，PFS獲益明確。

對(duì)于顱外的腫瘤的療效，奧希替尼+化療組的客觀緩解率（ORR）為35%，即35%的患者腫瘤顯著縮小，而安慰劑+化療組的ORR為29%。顱外腫瘤的中位PFS，奧希替尼+化療為8.4個(gè)月，而安慰劑+化療為5.2個(gè)月，顱外PFS獲益是明確的，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)然耐藥了就是耐藥了，對(duì)于顱外腫瘤奧希替尼+化療的PFS絕對(duì)獲益也不多，只有3個(gè)多月。

圖五 COMPEL研究顱外腫瘤的PFS曲線和療效匯總 ，紅色為奧希替尼+化療，藍(lán)色為安慰劑+化療

對(duì)于基線不存在CNS轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼+化療提供了更持久的CNS保護(hù)，中位CNS PFS為15.9個(gè)月，而安慰劑+化療為8.6個(gè)月，兩組差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然奧希替尼+化療組最終也是CNS進(jìn)展，但是把CNS轉(zhuǎn)移的發(fā)生延緩了。

圖六COMPEL研究 基線不存在CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS PFS曲線，兩組曲線在大約16個(gè)月時(shí)重合

中位OS方面，奧希替尼+化療組為15.9個(gè)月，而安慰劑+化療組為9.8個(gè)月，差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，提示OS獲益存在不確定性。

安全性方面，奧希替尼+化療組的不良反應(yīng)有所增加，奧希替尼+化療組 vs 安慰劑+化療組最常見(jiàn)的≥3 級(jí)不良事件分別為貧血（13% vs 13%）、中性粒細(xì)胞減少（15% vs 4%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（10% vs 6%）和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（10% vs 4%）。

總的來(lái)說(shuō)，奧希替尼耐藥后聯(lián)合化療是非常實(shí)用的方案，對(duì)于那些沒(méi)有出現(xiàn)CNS進(jìn)展，沒(méi)有明確耐藥機(jī)制，PD-L1低表達(dá)的患者，奧希替尼聯(lián)合化療能延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并帶來(lái)一定生存獲益。

圖七COMPEL研究的OS曲線，紅色為奧希替尼+化療，藍(lán)色為安慰劑+化療

3

靶向耐藥難題亟待創(chuàng)新藥物

對(duì)于3代EGFR靶向藥一線治療耐藥，由于耐藥機(jī)制“碎片化”，很難有一個(gè)方案可以解決大部分患者的耐藥問(wèn)題，目前各種形形色色的方案都只能是一部分患者獲益，有靶的打靶，沒(méi)靶的就以含鉑雙藥化療為核心，根據(jù)PD-L1等標(biāo)志物看是否適合聯(lián)合免疫，不適合免疫的看患者的身體狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)狀況是化療聯(lián)合靶向或聯(lián)合埃萬(wàn)妥單抗還是聯(lián)合抗血管。

當(dāng)然隨著ADC還有新靶點(diǎn)藥物研發(fā)，或許還是有一些藥物能為大部分患者解決耐藥的問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)

1、 International Association for the Study of Lung Cancer. Press Release. Ivonescimab Plus Chemotherapy Improves Progression-Free Survival in Patients with EGFR+ NSCLC Following 3rd-Generation EGFR-TKI Therapy. September 7, 2025.

2、 G. Pasello, et al. OA08.03COMPEL: Osimertinib + Platinum-Based Chemotherapy in Patients With EGFRm Advanced NSCLC and Progression on 1L Osimertinib.Presneted at WCLC 2025.

與癌共舞公眾號(hào)及網(wǎng)站及APP上發(fā)表的文章及討論僅代表作者或發(fā)帖人個(gè)人觀點(diǎn)，不代表平臺(tái)立場(chǎng)。

與癌共舞公眾號(hào)文章經(jīng)醫(yī)學(xué)編輯和版主審核，具有明顯謬誤和不良引導(dǎo)的文章將禁止發(fā)表。