心力衰竭預后較差，而SGLT2抑制劑現(xiàn)已成為心衰預防與治療的核心藥物之一。2023 ESC心力衰竭指南重點更新及其他新近發(fā)布的國際指南將SGLT2抑制劑（達格列凈、恩格列凈）的推薦范圍擴大至全左心室射血分數(shù)（LVEF）譜。SOLOIST-WHF試驗（索格列凈）和EMPULSE試驗（恩格列凈）結果提示，因急性心力衰竭住院的患者應盡早啟動SGLT2抑制劑治療。此外，研究顯示停用SGLT2抑制劑后其獲益可能迅速減弱，因此建議患者持續(xù)接受此類藥物治療。近日，ESC HEART FAILURE發(fā)表的一項科學聲明總結了當前關于SGLT2抑制劑在心力衰竭預防與治療中作用的證據(jù)。

圖1 SGLT2抑制劑防治心衰的試驗

虛線表示試驗還包括心衰住院期間或最近心衰惡化的患者；HFmrEF，射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭；HFpEF，射血分數(shù)保留的心力衰竭；HFrEF，射血分數(shù)降低的心力衰竭；T2DM，2型糖尿病。

心力衰竭預防

1. 2型糖尿病合并ASCVD或心血管疾病高危患者

基于EMPA-REG OUTCOME等主要隨機對照試驗和薈萃分析結果，2016 ESC心力衰竭指南推薦SGLT2抑制劑用于合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或高心血管風險的T2DM患者，以預防心力衰竭，這一推薦在2021 ESC心力衰竭指南中得到確認。在2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南中，SGLT2抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達格列凈、艾托格列凈或索格列凈）被推薦用于合并心血管危險因素或確診ASCVD的T2DM患者，以降低心力衰竭住院風險。

2. SGLT抑制劑之間的差異

不同SGLT抑制劑對SGLT1和SGLT2的相對抑制作用存在顯著差異（例如，索格列凈對SGLT2的選擇性是SGLT1的20倍，而恩格列凈和達格列凈對SGLT2的選擇性分別為SGLT1的2500倍和1200倍），這可能是導致其在主要不良心血管事件（MACE）獲益方面存在差異的原因。

與單純抑制SGLT2相比，SGLT1/SGLT2雙重抑制劑索格列凈通過減少血小板活化、增加動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，可能更顯著地降低卒中發(fā)生率，并在一定程度上降低心肌梗死發(fā)生率，這可能與GLP-1水平升高相關。

3. 慢性腎臟病

表1總結了在合并或不合并糖尿病的慢性腎臟?。–KD）患者中評估SGLT2抑制劑療效的主要試驗結果。2023 ESC心力衰竭指南更新版推薦SGLT2抑制劑用于合并T2DM的CKD患者，以降低心力衰竭住院和心血管死亡風險；2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南也推薦其用于降低心血管死亡和腎功能衰竭風險。

目前尚無嚴重CKD患者的相關數(shù)據(jù)，因為估算腎小球濾過率（eGFR）<20、<25或<30 mL/min/m2的患者均被排除在試驗之外。因此，不建議在腎功能嚴重受損的患者中啟動SGLT2抑制劑治療。

表1 SGLT2抑制劑在CKD患者中顯示心血管獲益的主要試驗

4. 急性心肌梗死后有風險的患者

DAPA-MI（達格列凈）和EMPACT-MI（恩格列凈）兩項試驗探討了急性心肌梗死后早期啟動SGLT2抑制劑治療的效果，但其主要終點（分別為心血管死亡或心衰住院、全因死亡或心衰住院）均未顯示顯著差異。

心力衰竭的治療

表 2 SGLT2抑制劑用于心力衰竭患者的主要結局試驗

1. 射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）

SGLT2抑制劑與血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）/血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑及鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）共同構成HFrEF的四大基礎治療藥物。在DAPA-HF試驗和EMPEROR-Reduced試驗中，與安慰劑相比，達格列凈和恩格列凈聯(lián)合最佳藥物治療，可使門診HFrEF患者主要心力衰竭結局風險降低25%-26%（表2）。此外，達格列凈和恩格列凈還能緩解心力衰竭癥狀，改善患者身體功能和生活質量。SGLT2抑制劑啟動治療后，獲益可早期顯現(xiàn)。無論患者是否合并糖尿病，以及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平如何，藥物療效均相似，且無顯著交互作用；獲益主要源于心力衰竭住院事件的減少。與神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑關鍵試驗相比，SGLT2抑制劑對全因死亡的相對風險降低幅度較小。然而，近幾十年來死亡率本身已有所下降，這可能降低了新藥對該終點的影響程度。

基于DAPA-HF試驗和EMPEROR-Reduced試驗結果，指南推薦達格列凈或恩格列凈用于HFrEF患者，以降低心力衰竭住院和心血管死亡風險，無論患者是否合并糖尿病。

2. 射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）

EMPEROR-Preserved試驗和DELIVER試驗證實，SGLT2抑制劑對HFmrEF和HFpEF患者同樣有效（表2）。總體而言，在HFrEF試驗中，SGLT2抑制劑治療每100患者年可預防5-8例心力衰竭住院事件；在HFpEF試驗中，SGLT2抑制劑治療每100患者年可預防2-3例心力衰竭惡化事件。無論基線血糖狀態(tài)、心力衰竭病程、基線LVEF、既往射血分數(shù)降低隨后改善（HFimpEF）病史、基礎用藥及其他多種臨床相關變量如何，結果均具有一致性。

基于EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved和SOLOIST-WHF試驗研究層面數(shù)據(jù)，以及DAPA-HF和DELIVER試驗受試者層面數(shù)據(jù)（采用統(tǒng)一的終點定義）的一項預設并預先注冊的薈萃分析（n=21947）證實，無論LVEF如何，SGLT2抑制劑對心力衰竭患者均有效?？傮w而言，SGLT2抑制劑可降低心血管死亡或心力衰竭住院風險（HR 0.77；95%CI 0.72-0.82），在（加權）平均23個月的隨訪期間，需治療人數(shù)（NNT）為25（20-31）。此外，SGLT2抑制劑還可降低首次心力衰竭住院 [HR 0.72；95%CI 0.67-0.78；NNT 28（24-35）]、心血管死亡 [HR 0.87；95%CI 0.79-0.95；NNT 88（54-229）]和全因死亡 [HR 0.92；95%CI 0.86-0.99；NNT 92（52-733）] 風險。值得注意的是，在所有上述結局中，均未發(fā)現(xiàn)試驗間治療效果存在異質性。在14個臨床相關亞組中，SGLT2 抑制劑對心血管死亡或首次心力衰竭住院復合終點的影響總體一致，但NYHA心功能分級亞組除外：NYHA III-IV級患者的治療效果較NYHA II 級患者減弱（NYHA III-IV級：HR 0.86；95% CI 0.77-0.95；NYHA II級：HR 0.72；95%CI 0.67-0.79；異質性P=0.015）。

3. 背景利尿劑治療

利尿劑治療方案的調(diào)整可能反映心力衰竭嚴重程度——需增加利尿劑劑量通常意味著心力衰竭惡化，且與較差預后相關。研究顯示，SGLT2抑制劑可顯著減少住院和門診心力衰竭惡化事件。在DELIVER試驗中，達格列凈顯著降低新啟動袢利尿劑治療的比例。在EMPEROR-Preserved試驗中，恩格列凈治療組患者首次持續(xù)增加袢利尿劑劑量的比例更低，持續(xù)減少劑量的比例更高。安慰劑組袢利尿劑平均劑量隨時間增加，而SGLT2抑制劑治療組這一趨勢得到緩解。啟動SGLT2抑制劑治療后利尿劑需求減少，可能是腎臟和心臟長期獲益共同作用的結果。

4. 生活質量與運動能力

在主要隨機對照試驗中，SGLT2抑制劑可改善患者癥狀和生活質量，主要通過堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）評估。一項納入14項隨機對照試驗（21737例患者）的薈萃分析顯示，與安慰劑相比，無論LVEF如何，SGLT2抑制劑治療3個月時堪薩斯城心肌病問卷總體總結評分（KCCQ-OSS）顯著提高1.94分（95%CI 1.41-2.46），6個月時提高2.18分（95%CI 1.13-3.24）。

近年來，評估SGLT2抑制劑對生活質量和運動能力影響的研究陸續(xù)發(fā)表。DETERMINE試驗是一項多中心雙盲、安慰劑對照試驗，評估了達格列凈對HFrEF和HFpEF患者癥狀、生活質量及運動能力的影響。結果顯示，治療16周時，達格列凈可顯著改善HFrEF患者的堪薩斯城心肌病問卷總癥狀評分（KCCQ-TSS）（4.2分；95%CI 1.0-8.2；P=0.022），但對HFpEF患者無顯著影響。此外，達格列凈組6MWTD有改善趨勢，但與安慰劑組相比無統(tǒng)計學差異。在雙盲PRESERVED-HF試驗中，與安慰劑相比，達格列凈組患者6MWTD改善的可能性更高，惡化的可能性更低。

5. 有創(chuàng)血流動力學

CAMEO-DAPA試驗是一項單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，評估了達格列凈治療 24 周對HFpEF患者靜息及運動狀態(tài)下有創(chuàng)血流動力學參數(shù)的影響。結果顯示，達格列凈可降低靜息狀態(tài)下肺毛細血管楔壓（主要終點）[估計治療差異 3.5 mmHg，95% CI 6.6-0.4；P=0.029] 和最大運動狀態(tài)下肺毛細血管楔壓 [5.7 mmHg，95% CI 10.8-0.7；P=0.027]。進一步分析顯示，達格列凈可改善動脈順應性，增加靜脈容量，并優(yōu)化運動時的通氣控制。

6.急性心力衰竭

近期試驗證據(jù)（包括DELIVER試驗分析、SOLOIST-WHF試驗事后分析、EMPULSE試驗及二次分析）支持在近期發(fā)生心力衰竭失代償或因急性心力衰竭住院的患者中早期啟動SGLT2抑制劑治療。進一步研究可能為容量超負荷急性心力衰竭住院患者早期啟動SGLT2抑制劑的最佳時機提供更多證據(jù)。

SGLT2抑制劑臨床實踐

基于主要隨機對照試驗及薈萃分析結果，目前指南強烈推薦所有心力衰竭患者使用SGLT2抑制劑（達格列凈或恩格列凈）治療，無論其LVEF和糖尿病狀態(tài)如何。尚未發(fā)現(xiàn)可支持優(yōu)先選擇其中一種藥物的顯著差異。藥物臨床效應達到統(tǒng)計學顯著性所需時間很大程度上取決于研究樣本量，但在SGLT2抑制劑試驗中，首次事件時間分析的 Kaplan-Meier 曲線早期即出現(xiàn)分離，且在急性失代償性心力衰竭患者病情穩(wěn)定后住院期間啟動治療，藥物同樣有效且耐受性良好。因此，目前建議在患者確診心力衰竭或發(fā)生失代償事件后盡早啟動 SGLT2 抑制劑治療。

由于 SGLT2 抑制劑安全性良好、耐受性佳、服用方便，且對全譜心力衰竭均有效，因此成為所有心力衰竭患者（無論LVEF如何）的一線治療藥物（圖 2）。盡管當前 SGLT2 抑制劑試驗中全因死亡的相對風險降低幅度遠小于既往 β 受體阻滯劑和 MRA 試驗，但這類藥物仍能顯著降低心力衰竭住院事件并改善生活質量，而這些均是患者臨床治療過程中的重要方面。此外，SGLT2抑制劑與MRA和GLP-1RA的疊加和協(xié)同作用，支持在整個心-腎-代謝譜疾病患者中采用聯(lián)合治療。

根據(jù)主要隨機對照試驗的納入標準，eGFR 較低（<20-25 mL/min/m2）和收縮壓較低（<95-100 mmHg）似乎是限制其應用的主要因素。然而，這些試驗的二次分析顯示，啟動SGLT2 抑制劑治療后收縮壓下降極小，這可能使低血壓患者也能接受治療。與此同時，雖有研究提出 SGLT2 抑制劑可能具有降壓作用，但這一作用似乎僅在基線血壓較高的患者中存在，而基線血壓較低患者的血壓變化極小。相關心力衰竭試驗顯示，與安慰劑相比，基線血壓最低患者進行SGLT2抑制劑治療是血壓變化極?。▋H1-2 mmHg），提示SGLT2抑制劑耐受性良好，支持因低血壓而無法耐受腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑的患者盡早安全啟動SGLT2抑制劑治療（低血壓通常是限制神經(jīng)激素調(diào)節(jié)藥物應用的主要因素。）。尿路感染是最常見的不良事件及停藥原因。

圖2 支持SGLT2抑制劑用于不同心力衰竭階段和表型的證據(jù)

ACHD：成人先天性心臟??；ATTR-CM：轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌??；CKD：慢性腎臟?。籆V：心血管；DHF：失代償性心力衰竭；HFH：心力衰竭住院；LVEF：左心室射血分數(shù)；MI：心肌梗死；RCT：隨機對照試驗；T2DM：2型糖尿?。籘AVR：經(jīng)導管主動脈瓣置換術；WHF：心力衰竭惡化。

文獻索引：Marco Metra, Daniela Tomasoni, Marianna Adamo. SGLT2 inhibitors for the prevention and treatment of heart failure: A scienti?c statement of the HFA and the HFAI. ESC Heart Fail. 2025 Sep 19.

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