上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
環(huán)境、社會和遺傳因素促使人們暴飲暴食并減少身體運動，從而導(dǎo)致體重增加。隨著時間的推移，體重增加通常與高血壓、血脂異常和心血管疾病的發(fā)展有關(guān)。肥胖相關(guān)的血脂異常的特征是血清甘油三酯（TG）水平升高、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平升高以及高密度脂蛋白（HDL）膽固醇水平低，這種血脂譜型具有促動脈粥樣硬化作用。然而，肥胖導(dǎo)致血脂水平變化的機制尚不清楚。
2025 年 10 月 16 日，劍橋大學(xué)的研究人員在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk 的研究論文。
肥胖通常與低密度脂蛋白膽固醇水平升高以及心血管疾病風(fēng)險增加有關(guān)。而這項研究帶來一項矛盾的發(fā)現(xiàn)——攜帶MC4R基因突變的人會嚴(yán)重肥胖，但他們低密度脂蛋白膽固醇水平較低，且心臟病患病風(fēng)險也低于體重指數(shù)（BMI）相似的同齡人。
這項研究源于研究團隊嘗試?yán)斫庹{(diào)控體重的基本機制，以及為何一些肥胖者仍能保持良好的心臟健康。他們把目光投向了MC4R基因，該基因編碼大腦中一種關(guān)鍵蛋白——黑皮質(zhì)素受體-4（MC4R），激活 MC4R 會抑制食欲，減少食物攝入。而如果
MC4R功能缺失突變，就會過度進食，導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖。據(jù)統(tǒng)計，大約 1% 的肥胖者攜帶
MC4R基因突變，5% 的肥胖兒童攜帶該基因突變。
研究團隊分析了兩項研究項目——肥胖遺傳學(xué)研究（Genetics of Obesity Study）和英國生物樣本庫（UK Biobank）——的參與者的基因數(shù)據(jù)，從中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百名攜帶
MC4R基因突變 突變的人。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，在“肥胖遺傳學(xué)研究”中，有 144 名成年人存在
MC4R基因缺失突變，他們的血壓更低，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯的水平也低于具有正常功能的
MC4R基因且肥胖程度相似的人群。 而在“英國生物樣本庫”中，攜帶至少一個拷貝的
MC4R基因突變的人，其血脂水平低于具有正常
MC4R基因且體重相似的人，且患心臟病的風(fēng)險也更低。
研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食后，11 名 MC4R 蛋白功能缺陷的肥胖者與 15 名 MC4R 蛋白功能正常的肥胖者對脂質(zhì)的處理方式有所不同，前者在高脂飲食后，富含甘油三酯的脂蛋白和脂肪酸氧化的代謝組學(xué)標(biāo)志物的升高幅度更低，這有利于甘油三酯在脂肪組織中的儲存。
MC4R 缺陷患者脂質(zhì)代謝變化模型
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊得出結(jié)論，人類大腦中的 MC4R 調(diào)控著脂質(zhì)代謝和心血管疾病風(fēng)險，這為開發(fā)降低心血管疾病風(fēng)險的潛在藥物或療法提供了依據(jù)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03976-1
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