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鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴性的非凋亡性細(xì)胞死亡形式，首次在2012年被描述。其核心特征包括鐵積累、脂質(zhì)過(guò)氧化以及抗氧化防御系統(tǒng)的失衡。鐵死亡的生物學(xué)機(jī)制涉及多個(gè)層面，包括代謝調(diào)控、信號(hào)通路以及細(xì)胞器之間的相互作用。以下將詳細(xì)探討鐵死亡的關(guān)鍵機(jī)制及其生物學(xué)意義。

1. 鐵積累與脂質(zhì)過(guò)氧化

鐵死亡的核心驅(qū)動(dòng)因素是鐵離子的積累和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。鐵離子通過(guò)Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量的活性氧（ROS），進(jìn)而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞。脂質(zhì)過(guò)氧化的主要底物是多不飽和脂肪酸（PUFA）的磷脂，這些磷脂在鐵離子的催化下發(fā)生鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜的氧化損傷。

2. 抗氧化防御系統(tǒng)的失衡

鐵死亡的另一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是抗氧化防御系統(tǒng)的崩潰。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）是細(xì)胞內(nèi)最重要的抗氧化酶之一，負(fù)責(zé)將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為無(wú)毒的脂醇。當(dāng)GPX4活性受到抑制時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累會(huì)引發(fā)鐵死亡。此外，鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）和二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）也通過(guò)不同的機(jī)制保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡的影響。

3. 代謝調(diào)控與信號(hào)通路

鐵死亡的調(diào)控涉及多個(gè)代謝途徑和信號(hào)通路。例如，轉(zhuǎn)錄因子NFE2L2（Nrf2）通過(guò)上調(diào)抗氧化基因的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞的抗鐵死亡能力。此外，p53、YAP/TAZ等信號(hào)分子也在鐵死亡的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。脂質(zhì)代謝相關(guān)酶如ACSL4和LPCAT3通過(guò)促進(jìn)PUFA的磷脂合成來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。