過去十多年間，既不是患者，也不是醫(yī)生的75歲道格·惠特尼（Doug Whitney），成為了阿爾茨海默病（AD）研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)人物。

科學(xué)家們?cè)谒砩习l(fā)現(xiàn)，從基因角度，癡呆的發(fā)生幾乎不可避免，可他的大腦卻另有打算。

惠特尼來自一個(gè)大型遺傳性AD家族，本該在50歲左右就發(fā)病的他，至今仍維持著敏銳的思維和清晰的記憶。2011年，他來到華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，自愿成為人體研究的對(duì)象。

在持續(xù)追蹤了14年后，今年年初，研究人員在《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)布調(diào)查結(jié)果，一系列神秘且復(fù)雜的因素相互疊加、影響，保護(hù)惠特尼免于AD的侵襲。

研究人員將惠特尼稱為“AD逃脫者”?！拔覀兊哪繕?biāo)，是要找到他擁有特殊基因適應(yīng)力的確切原因，這將為所有人提供預(yù)防AD的有效措施?！边z傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)（DIAN）主任、神經(jīng)學(xué)家Randall Bateman教授稱。

逃脫“基因命運(yùn)”的人

每隔一段時(shí)間，惠特尼都會(huì)前往離家3000多公里外的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心。

在那里，醫(yī)生將對(duì)他進(jìn)行腰椎穿刺，提取腦脊液進(jìn)行檢查。惠特尼還要接受放射性示蹤劑注射，以便醫(yī)生更好地在影像學(xué)掃描中觀察大腦。

每次的隨訪為期3天，包含了認(rèn)知評(píng)估、神經(jīng)檢查、血液檢測(cè)等。研究人員堅(jiān)信，惠特尼的體內(nèi)，存在某種對(duì)抗AD的終極答案，他們想找到這種“秘密配方”。

圖源：紐約時(shí)報(bào)

AD，俗稱老年癡呆，大約影響全球5500萬人，隨著疾病進(jìn)展，患者將逐漸失去認(rèn)知和行為能力，目前尚無治愈手段。有研究顯示，患者從癡呆癥狀早期發(fā)展至中、晚期直至死亡，平均僅8到10年。

大多數(shù)AD屬于散發(fā)性AD，發(fā)病原因不明。但還有約1%屬于家族遺傳性AD，是由三種基因突變中的其中一種導(dǎo)致。

而惠特尼家族，正是美國(guó)最大的攜帶AD致病基因突變的家族。他們存在著一種名為早老素2（PSEN2）基因的突變，攜帶這種突變的人幾乎100%會(huì)發(fā)病，惠特尼母親和她的13個(gè)兄弟姐妹，有12人患上了AD。

“歷史上沒有人能躲過這一劫?！被萏啬嵩诮邮懿稍L時(shí)表示。但他卻做到了，也是目前全球已知尚存于世、唯一逃脫了“AD基因命運(yùn)”的人。

發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》的“惠特尼研究”顯示，2011年研究啟動(dòng)至今，惠特尼始終能清晰描繪出生活中關(guān)鍵事件的細(xì)節(jié)，情緒和睡眠穩(wěn)定，行走自如，性格也沒出現(xiàn)變化?；萏啬徇€能獨(dú)自開車外出、上班。評(píng)估發(fā)現(xiàn)，他的認(rèn)知能力等指標(biāo)的評(píng)分，較10多年前幾乎沒有改變。

此外，研究人員還觀察到，在并未使用任何針對(duì)性藥物的情況下，惠特尼大腦中與認(rèn)知能力下降等癥狀相關(guān)的AD致病蛋白——Tau蛋白的積累，幾乎完全消失了。

成為人體研究對(duì)象

惠特尼很早就做好了成為一名AD患者的準(zhǔn)備。

55歲時(shí)，惠特尼的母親和兄弟相繼因AD離世，子女也愈發(fā)關(guān)注他的健康狀況。然而年復(fù)一年，惠特尼沒有發(fā)生任何變化。

2011年，在得知了DIAN研究項(xiàng)目正在開展后，惠特尼來到了華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院中心，決定做一次全面的檢查。

“他第一次來醫(yī)院時(shí)，已經(jīng)比家族成員平均的發(fā)病年齡高出了10歲。”“惠特尼研究”的主要作者、行為神經(jīng)學(xué)家Jorge Llibre Guerra教授表示，醫(yī)生們理所當(dāng)然地認(rèn)為，這是因?yàn)榛萏啬岵]有遺傳早老素2基因突變。

但結(jié)果出乎所有人意料，“我們對(duì)他進(jìn)行了三次檢測(cè)，全部顯示基因突變呈陽性?！盙uerra教授說。隨后，醫(yī)生們說服了惠特尼，正式啟動(dòng)了這項(xiàng)研究。

從致病機(jī)理上，早老素2基因突變，會(huì)影響體內(nèi)相關(guān)酶的正常功能，造成強(qiáng)毒性的AD致病蛋白——Aβ42比例升高。根據(jù)Aβ級(jí)聯(lián)假說，這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致下游Tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終摧毀大腦神經(jīng)元。

惠特尼沒有逃過第一步。研究人員發(fā)現(xiàn)，他的大腦中充滿了有毒的Aβ蛋白，同時(shí)由于活得夠長(zhǎng)，相比其他去世的“突變者”，他的Aβ蛋白含量大概率還要高得多。

但更進(jìn)一步，惠特尼大腦中的Tau蛋白卻非常少，似乎有一股神秘的力量，從中阻斷了病理進(jìn)展的過程?！拔覀儍H在他大腦左枕葉的局部范圍，發(fā)現(xiàn)了Tau蛋白積累。這一區(qū)域和視覺空間功能有關(guān)，在AD中不起主要作用?！盙uerra教授表示。

這一發(fā)現(xiàn)，也指向了一條極具潛力的AD治療路徑。

目前，針對(duì)AD藥物開發(fā)的主流，集中在致病通路的上游或下游，也就是直接對(duì)Aβ蛋白或者Tau蛋白“下手”。但惠特尼的大腦提示，中斷“Aβ蛋白”到“Tau蛋白”的中間過程，有希望阻止AD發(fā)病、進(jìn)展，為開發(fā)新療法提供了有力指導(dǎo)。

十余年抽絲剝繭

為了揭示惠特尼大腦的秘密，十余年里醫(yī)生們抽絲剝繭，從童年經(jīng)歷調(diào)查、環(huán)境暴露到基因檢測(cè)，“我們用盡了一切手段，但凡覺得可能有點(diǎn)相關(guān)的，都拿出來對(duì)他試了一遍。”DIAN主任、神經(jīng)學(xué)家Randall Bateman教授說。

圖源：紐約時(shí)報(bào)

研究人員發(fā)現(xiàn)，惠特尼存在數(shù)個(gè)他的患病親屬所沒有的基因變異，其中有三種突變，可能和神經(jīng)免疫或Tau蛋白病理進(jìn)程有關(guān)。

“惠特尼的炎癥反應(yīng)比其他突變攜帶者要低，這意味著免疫系統(tǒng)可能啟動(dòng)保護(hù)機(jī)制，避免了大腦對(duì)Aβ蛋白產(chǎn)生強(qiáng)烈反應(yīng)?！毖芯咳藛T稱。但遺憾的是，由于缺乏類似病例進(jìn)行橫向?qū)Ρ?，目前還難以確認(rèn)這些變異就是“保護(hù)性突變”。

另一個(gè)令人意外的發(fā)現(xiàn)是，在惠特尼的腦脊液中，檢測(cè)出了大量的熱休克蛋白。

熱休克蛋白是一種在細(xì)胞遇到壓力狀態(tài)，如中毒、高溫、缺氧等時(shí)應(yīng)激產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，能幫助其他蛋白維持正確的三維結(jié)構(gòu)、進(jìn)行折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和修復(fù)?！八赡茏柚沽隋e(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，尤其是Tau蛋白，擴(kuò)散到整個(gè)大腦?！毖芯咳藛T稱。

研究人員推測(cè)，這種神奇的現(xiàn)象，或許和惠特尼的工作經(jīng)歷有關(guān)。

熱休克蛋白的表達(dá)與高溫應(yīng)激呈正相關(guān)，而惠特尼在一艘蒸汽動(dòng)力船的機(jī)艙里工作了大約十年，那里長(zhǎng)期保持著接近40度的高溫，可能導(dǎo)致了熱休克蛋白在他的體內(nèi)不斷積累。

此外，根據(jù)“惠特尼研究”，他體內(nèi)有28種代謝物的水平，與其他早老素2突變者顯著不同。通過進(jìn)一步分析，研究人員確定了三條有生物學(xué)意義的通路改變，它們?cè)诘鞍踪|(zhì)合成、抗衰老和抗氧化機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

“所有這些因素，以及還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的因素，可能產(chǎn)生了協(xié)同作用，共同來保護(hù)他。”研究寫道。

造福人類的機(jī)會(huì)

目前，關(guān)于惠特尼為何能成為“天選之人”，尚無最終定論，研究仍在持續(xù)推進(jìn)之中。

Bateman教授將“惠特尼研究”稱為是“一次號(hào)召”，旨在引起全球研究者的注意，“我們要告訴所有人，這里有一個(gè)非常重要的病例，不容錯(cuò)過，需要大家共同推動(dòng)研究，最終解決AD這個(gè)世紀(jì)醫(yī)學(xué)難題?！?/p>

DIAN研究計(jì)劃始于2008年，由華盛頓大學(xué)牽頭，目前已覆蓋全球15個(gè)國(guó)家的40個(gè)地區(qū)、500多個(gè)遺傳性AD家庭，不僅是全球規(guī)模最大的家族性AD研究網(wǎng)絡(luò)，其研究成果也為攻克更常見的散發(fā)性AD提供了方向。

但無論最終結(jié)果指向何方，大多數(shù)參與DIAN的家庭成員，可能等不到那一天的到來。在招募時(shí)，參與者也會(huì)被征求能否在死后捐獻(xiàn)大腦，幾乎所有人都同意了。

“曾有一個(gè)年輕男士參加了這項(xiàng)研究，當(dāng)時(shí)他的病情已經(jīng)惡化，母親陪他一起簽署了大腦捐贈(zèng)協(xié)議?！盌IAN一位研究人員表示，“對(duì)于他們而言，這是能給予這個(gè)世界的最后禮物，我們非常感激?！?/p>

惠特尼的兒子布萊恩也是早老素2突變的攜帶者，今年已53歲。但和父親一樣，他的健康狀況依舊良好，并作為一名消防員活躍在救災(zāi)一線。布萊恩也參與了DIAN研究計(jì)劃，“參與這類研究確實(shí)令人恐懼，但這是一個(gè)回饋人類的機(jī)會(huì)。”布萊恩說。

據(jù)了解，受惠特尼的啟發(fā)，DIAN還正在啟動(dòng)一項(xiàng)保護(hù)因素研究，旨在確定影響癥狀發(fā)作年齡的遺傳、社會(huì)和環(huán)境因素，希望為預(yù)防或延緩普通人群認(rèn)知能力的下降提供新的策略。

“如果我們能夠揭示背后的機(jī)制，就能嘗試開發(fā)針對(duì)性的靶向療法來對(duì)抗AD，將保護(hù)惠特尼患上AD的相同因素，復(fù)制給全球更多的人?！?Guerra教授說。

參考文獻(xiàn)：

1:He Was Expected to Get Alzheimer’s 25 Years Ago. Why Hasn’t He?

https://www.nytimes.com/2025/10/07/health/alzheimers-gene-mutation.html

2:Patient defies genetic fate to avoid Alzheimer’s

https://hopecenter.wustl.edu/patient-defies-genetic-fate-to-avoid-alzheimers/

3:Patient defies genetic fate to avoid Alzheimer’s Study offers clues to treatment, prevention

https://medicine.washu.edu/news/patient-defies-genetic-fate-to-avoid-alzheimers/

4:Moment of promise

https://source.washu.edu/2024/04/moment-of-promise/

本文來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：老豆芽

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