腫瘤研究領(lǐng)域的經(jīng)典教材是《癌生物學(xué)》。外周免疫是腫瘤免疫的基礎(chǔ)，腫瘤免疫是外周免疫的升華。為了方便大家學(xué)習(xí)，我們多年前制作了《腫瘤免疫12講》。但是，隨著前沿研究的不斷推進(jìn)，有些內(nèi)容已經(jīng)落后，整體框架也有待優(yōu)化。為此，在教材和前沿綜述、論文的基礎(chǔ)上，結(jié)合單細(xì)胞、多組學(xué)等，我們推出《免疫浸潤12講》2.0版本。

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥，其進(jìn)展高度依賴于腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在dMMR/MSI-H亞型的CRC中取得成功，但占大多數(shù)pMMR/MSS亞型患者對其無效，這主要?dú)w因于后者免疫細(xì)胞浸潤不足和免疫抑制性的微環(huán)境。因此，深入理解CRC免疫微環(huán)境的構(gòu)成、動態(tài)演變及其對治療的反應(yīng)，對于開發(fā)新的免疫治療策略和生物標(biāo)志物至關(guān)重要。

2025年9月，Nature Reviews Cancer期刊發(fā)表題為The immune microenvironment of colorectal cancer的綜述文章。本文以免疫微環(huán)境為核心，系統(tǒng)闡明結(jié)直腸癌從發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移到治療應(yīng)答的全過程機(jī)制，并將基礎(chǔ)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)與臨床分型、免疫治療困境及新型策略緊密關(guān)聯(lián)，構(gòu)建了從基礎(chǔ)機(jī)制到臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的完整研究思路。

結(jié)直腸癌早期發(fā)生機(jī)制。促炎因子與細(xì)菌產(chǎn)物通過激活NF-κB/STAT3通路驅(qū)動上皮增殖與突變。同時，招募的髓系來源抑制細(xì)胞通過產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽等方式抑制 T 細(xì)胞與NK細(xì)胞功能，共同塑造一個促癌且免疫抑制的早期微環(huán)境。

侵襲性結(jié)直腸癌中的免疫抑制微環(huán)境。①免疫抑制細(xì)胞：Treg細(xì)胞在侵襲前沿富集，通過CTLA4等分子抑制CD8+ T 細(xì)胞功能。同時，PD-L1高表達(dá)于侵襲邊緣的髓系細(xì)胞，通過PD-1信號軸進(jìn)一步抑制 T 細(xì)胞活性。②關(guān)鍵細(xì)胞因子與物理屏障：TGF-β作為核心免疫抑制因子，不僅促進(jìn)Treg分化，還激活癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分化為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，形成物理屏障將T細(xì)胞排斥在腫瘤之外。③缺氧與代謝調(diào)控：腫瘤內(nèi)部缺氧通過穩(wěn)定HIF-2α增強(qiáng)Treg功能，并引發(fā)代謝重編程，使得乳酸等代謝產(chǎn)物進(jìn)一步抑制T細(xì)胞和髓系細(xì)胞的功能，共同構(gòu)成了一個多層次的免疫逃逸體系。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的免疫微環(huán)境。①肝臟防御與腫瘤逃逸：盡管肝駐留巨噬細(xì)胞（即Kupffer細(xì)胞）能構(gòu)成第一道防線，但轉(zhuǎn)移的CRC細(xì)胞通過高表達(dá)CD47 別吃我信號與巨噬細(xì)胞上的SIRPα結(jié)合，從而逃避吞噬清除。②獨(dú)特的免疫細(xì)胞景觀：與原發(fā)性腫瘤相比，肝轉(zhuǎn)移灶中普遍富集SPP1+巨噬細(xì)胞等免疫抑制性髓系細(xì)胞，并伴隨B細(xì)胞減少，整體免疫環(huán)境更為抑制。③系統(tǒng)性的免疫影響：肝轉(zhuǎn)移的存在會系統(tǒng)性削弱ICB的療效，這與肝內(nèi)免疫抑制環(huán)境可消除循環(huán)中的抗原特異性CD8+T細(xì)胞，造成“系統(tǒng)性免疫荒漠”有關(guān)，凸顯了肝轉(zhuǎn)移是免疫治療的主要障礙。

系統(tǒng)性治療對結(jié)直腸癌免疫微環(huán)境的重塑作用?；煛⒎暖煹瘸Ｒ?guī)治療具有雙刃劍效應(yīng)。例如，新輔助放化療可誘導(dǎo)CAFs發(fā)生炎性衰老，分泌的細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞排斥和治療抵抗；而治療有效與CAFs表型正?；虲D8+ T 細(xì)胞浸潤相關(guān)。在肝轉(zhuǎn)移中，治療可誘導(dǎo)形成富含基質(zhì)和 T 細(xì)胞的促免疫生長模式，但也可能引發(fā)中性粒細(xì)胞富集導(dǎo)致耐藥，從而解釋為何治療反應(yīng)存在高度異質(zhì)性。

多種免疫生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化價值。多項(xiàng)免疫特征被證實(shí)具有預(yù)后或預(yù)測價值。其中，高免疫評分（CD3+和CD8+ T 細(xì)胞密度）和三級淋巴結(jié)構(gòu)提示可能從免疫治療中獲益；而CMS4分型、高中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率及CAF相關(guān)標(biāo)志物則精準(zhǔn)定義了免疫抑制性強(qiáng)、預(yù)后差的患者群體，對臨床分層診療與個體化方案制定具有關(guān)鍵指導(dǎo)價值。

這篇綜述的思路非常清晰，圍繞結(jié)直腸癌的免疫微環(huán)境展開， 從早期結(jié)直腸癌發(fā)生寫起，然后從侵襲、轉(zhuǎn)移到治療應(yīng)答和臨床轉(zhuǎn)化多個角度展開，思路簡單清晰。大道至簡，其他腫瘤類型，也可以采用類似的思路進(jìn)行綜述寫作！