上海
*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考
蘆沃美替尼治療伴MAPK通路激活的復(fù)發(fā)/進(jìn)展性pLGG患者，療效與安全性兼?zhèn)洹?/strong>
當(dāng)?shù)貢r間10月17日至21日，全球腫瘤學(xué)領(lǐng)域矚目的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會在德國柏林隆重舉行。在這場學(xué)術(shù)盛會上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院李文斌教授作為主要研究者（PI），公布了蘆沃美替尼（FCN-159）在伴有MAPK通路異常激活的復(fù)發(fā)/進(jìn)展性低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）患者中的療效與安全性最新數(shù)據(jù)，引起廣泛關(guān)注。
pLGG是兒童最常見的顱內(nèi)腫瘤之一，約占兒童顱內(nèi)腫瘤的30%-40%[1]。盡管手術(shù)是其一線及核心治療手段，然而在腫瘤無法完全切除的情況下，患者仍面臨較高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[2]。由于患兒術(shù)后生存期普遍較長，而傳統(tǒng)化療與放療療效有限，其長期學(xué)習(xí)能力及生活質(zhì)量仍受到嚴(yán)重影響。近年來，隨著分子病理學(xué)的快速發(fā)展，研究揭示MAPK信號通路的異常激活是pLGG發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素，常見類型包括
BRAF V600E突變、
KIAA1549-BRAF融合以及
NF1突變等 [ 3 ] 。蘆沃美替尼作為一種高選擇性 MEK1/2抑制劑，目前已獲批用于治療朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥和
NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤等罕見疾病，并在 pLGG的II期臨床研究中展現(xiàn)出 了 令人鼓舞的治療潛力。
值此ESMO大會發(fā)布重要研究成果之際，“醫(yī)學(xué)界”特邀李文斌教授，圍繞蘆沃美替尼的研發(fā)歷程、臨床意義及未來展望，分享其深刻洞見。
刻不容緩：當(dāng)前pLGG治療面臨巨大未滿足需求，迫切需要新型藥物
醫(yī)學(xué)界：pLGG是兒童最常見的腦腫瘤，由于腫瘤生長位置特殊，臨床治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。能否請您簡要談?wù)?，?dāng)前我國pLGG的臨床治療面臨哪些主要挑戰(zhàn)？為何迫切需要新型的靶向藥物？
李文斌教授
pLGG的主要治療方法是手術(shù)切除，但許多腫瘤位于視神經(jīng)通路、腦干等重要的大腦功能區(qū)，手術(shù)可能損傷神經(jīng)功能，且易殘留復(fù)發(fā)?；熓莗LGG患者全身治療的主要方法 ，如CV（卡鉑和長春新堿）、TPCV（洛莫司汀和長春新堿）等，但整體5年無進(jìn)展生存（PFS）率約45%–55%，部分患兒會出現(xiàn)耐藥或復(fù)發(fā)[4]，骨髓抑制、惡心嘔吐等副作用也會帶來較重的負(fù)擔(dān)。此外，放療可能影響兒童大腦發(fā)育，帶來認(rèn)知障礙、內(nèi)分泌異常等長期并發(fā)癥。
相較于傳統(tǒng)化療，靶向藥物的毒副作用更低，能有效保護(hù)患兒、尤其是低齡患兒的生長發(fā)育與生活質(zhì)量。隨著分子檢測技術(shù)的日益普及，將基因分型與靶向治療相結(jié)合，成為實(shí)現(xiàn)pLGG個體化精準(zhǔn)治療的必然方向。因此，研發(fā)針對pLGG的靶向治療藥物，是我國兒童神經(jīng)腫瘤重要而迫切的臨床需求。
突破禁錮：填補(bǔ)關(guān)鍵靶點(diǎn)空白，蘆沃美替尼為復(fù)發(fā)/進(jìn)展性pLGG帶來治療新選
醫(yī)學(xué)界：您在今年的ESMO大會上報(bào)告了蘆沃美替尼治療復(fù)發(fā)/進(jìn)展性pLGG的最新研究成果。您作為這一試驗(yàn)的PI，能否為我們解讀一下主要療效數(shù)據(jù)，并分析其臨床意義？
李文斌教授
蘆沃美替尼（ FCN-159）是我國首款MEK1/2抑制劑，先前公布的單臂II期研究旨在評估蘆沃美替尼在復(fù)發(fā)/進(jìn)展性pLGG患兒中的安全性與有效性，并已顯示出初步療效[5]。
在本次ESMO大會上，我們報(bào)告了該研究的更新數(shù)據(jù)[6]。在中位年齡為8歲（范圍：3-17歲）的38例患者中，
BRAF V600E突變 占比 31.6%，
KIAA1549-BRAF融合 占比 60.5%，
NF1突變 占比 7.9%。中位隨訪19.83個月時，整體人群經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為54.1%，疾病控制率（DCR）高達(dá)97.3%中位緩解持續(xù)時間（ mDOR） 和 中位無進(jìn)展生存期（ mPFS） 均尚未達(dá)到 。
值得關(guān)注的是，在MAPK信號通路異常的幾種主要突變類型中，目前絕大多數(shù)靶向藥物僅針對
BRAF V600E突變；而對于更為常見的
KIAA1549-BRAF融合 ，全球僅有一款 BRAF抑制劑獲批使用。至于
NF1突變相關(guān)的 pLGG，至今仍無靶向藥物獲 批 上市。在本研究中，蘆沃美替尼對攜帶KIAA1549-BRAF融合及NF1突變的患者展現(xiàn)出卓越療效，疾病控制率（DCR）接近100%，僅1例患者首次評估為疾病進(jìn)展（PD）這一數(shù)據(jù) 填補(bǔ)了 當(dāng)前該人群 靶向治療的空缺，有望重新定義 其臨床 治療格局。
以上數(shù)據(jù)提示，蘆沃美替尼能夠有效抑制絕大多數(shù)患兒的腫瘤進(jìn)展，有望成為覆蓋廣泛分子亞型、兼具高效性和持久性的pLGG靶向治療藥物。
長治久安：蘆沃美替尼安全性良好，為長期用藥打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)
醫(yī)學(xué)界：作為高選擇性MEK1/2抑制劑，蘆沃美替尼具有哪些差異化的臨床優(yōu)勢？從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，其安全性管理有何特點(diǎn)？
李文斌教授
除了療效表現(xiàn)優(yōu)異之外，蘆沃美替尼在安全性方面表現(xiàn)出了良好的臨床可管理性。本研究中，絕大多數(shù)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）為1–2級，≥3級TRAEs的發(fā)生率僅為15%，且可管理，沒有導(dǎo)致藥物減量或永久停藥的TRAEs，充分印證了蘆沃美替尼在真實(shí)臨床場景中的安全可控性[6]。
與其他MEK抑制劑相比，蘆沃美替尼沒有出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降等嚴(yán)重的心臟不良事件（AEs），胃腸道AEs也相對更少，為長期安全使用提供了重要保障?；贗I期研究令人鼓舞的療效與安全性數(shù)據(jù)，蘆沃美替尼已進(jìn)入關(guān)鍵性III期隨機(jī)對照試驗(yàn)階段，期待未來該III期研究能夠取得令人滿意的結(jié)果。
此前，蘆沃美替尼憑借其在朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥/組織細(xì)胞腫瘤，以及伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤的I型神經(jīng)纖維瘤病這兩個適應(yīng)癥中的潛力，已多次獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）授予的突破性治療和優(yōu)先審評認(rèn)定，并于2025年5月29日在我國正式獲批上市。未來，期待蘆沃美替尼能夠獲批更多適應(yīng)癥，進(jìn)而為更多患者帶來福音。
潛力無限：蘆沃美替尼III期臨床試驗(yàn)積極開展，pLGG領(lǐng)域未來可期
醫(yī)學(xué)界：基于先前令人鼓舞的療效與安全性數(shù)據(jù)，蘆沃美替尼已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。這一階段的研究在人群篩選、對照設(shè)置以及終點(diǎn)選擇等方面有哪些重要考量？在您看來，蘆沃美替尼未來將如何影響難治或進(jìn)展性MAPK通路異常的pLGG患者的治療格局？
李文斌教授
蘆 沃美替尼的III期研究聚焦于經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的pLGG患兒（年齡2-18歲），且經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測確認(rèn)存在
KIAA1549-BRAF融合或
BRAF V600E突變，并由研究者判斷需接受系統(tǒng)治療的人群。入組人群包括疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展、存在術(shù)后殘留或無法手術(shù)的患者，且允許既往接受過不超過兩種化療方案。該篩選標(biāo)準(zhǔn)在保證入組人群同質(zhì)性的同時，也體現(xiàn)了當(dāng)前臨床實(shí)踐正朝著分子分型驅(qū)動的精準(zhǔn)治療方向邁進(jìn)。
III期試驗(yàn)直接將蘆沃美替尼與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療（化療）進(jìn)行對比，旨在確證其在療效與安全性方面的表現(xiàn)，為未來治療指南的更新提供高級別循證依據(jù)。若取得積極結(jié)果，蘆沃美替尼將憑借其廣譜能夠覆蓋多種MAPK通路突變、療效顯著及口服便利等優(yōu)勢，有望取代或序貫于化療，成為此類患者優(yōu)選的靶向治療方案。
未來，我們還將進(jìn)一步探索該藥物在更多類型膠質(zhì)瘤，乃至其他神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用潛力，以期惠及更廣泛的患者群體，為其帶來更具價(jià)值的臨床獲益。
專家簡介
李文斌 教授
主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心主任
國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)(首醫(yī))研究院副院長
中國抗衰老促進(jìn)會副理事長
中國藥促會腦神經(jīng)藥物臨床研究專業(yè)委員會主委
中華醫(yī)學(xué)會科普分會常委兼創(chuàng)新藥物治療學(xué)組組長
中國癌癥基金會腦腫瘤專家委員會主任委員
《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cancer Biology & Medical》編委，《中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理》總編輯，《醫(yī)學(xué)參考報(bào)神經(jīng)腫瘤專刊》主編，北京市中西醫(yī)雙領(lǐng)軍專家，2020年國之名醫(yī)，亞州腫瘤學(xué)會科學(xué)委員會委員，英國皇家醫(yī)學(xué)會會士，美國南佛羅里達(dá)大學(xué)名譽(yù)研究員，善長顱內(nèi)惡性腫瘤的化綜合治療，主持50余項(xiàng)國內(nèi)國際多中心藥物臨床試驗(yàn)，2023和2024年連續(xù)兩年在ESMO上各兩項(xiàng)口頭報(bào)告，發(fā)表學(xué)術(shù)論文150余篇。
參考文獻(xiàn)：
[1] Fangusaro J, et al. Pediatric low-grade glioma: State-of-the-art and ongoing challenges. Neuro Oncol. 2024;26(1):25-37.
[2] Pak-Yin Liu A, et al. Challenges and opportunities for managing pediatric central nervous system tumors in China. Pediatr Investig. 2020;4(3):211-217.
[3] Lim YJ. Medical Treatment of Pediatric Low-Grade Glioma. Brain Tumor Res Treat. 2022 Oct;10(4):221-225.
[4] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會小兒神經(jīng)外科學(xué)組.中國兒童低級別膠質(zhì)瘤診療指南(2024版).中華神經(jīng)外科雜志,2024,40(8):774-784.
[5] Li WB, et al. A phase II study to explore the efficacy and safety of FCN-159 in recurrent or progressive pediatric low-grade glioma (pLGG) with MAPK pathway-activated.2023ESMO 499O.
[6] Li WB, et al. Update on the phase II study: to explore the efficacy and safety of luvometinib (FCN-159) in recurrent or progressive pediatric low-grade glioma with MAPK pathway-activated. 2025ESMO. 661MO.
*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場。
特別聲明：以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺“網(wǎng)易號”用戶上傳并發(fā)布，本平臺僅提供信息存儲服務(wù)。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
