當基因失衡，全身系統(tǒng)都可能成為NF1的“戰(zhàn)場”！

【本期要點】

• NF1診斷標準：

  ①6個或以上咖啡牛奶斑；

  ②2個或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個叢狀神經(jīng)纖維瘤；

  ③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；

  ④視路膠質(zhì)瘤；

  ⑤2個或以上Lisch結節(jié)（虹膜錯構瘤），2個或以上的脈絡膜異常；

  ⑥特征性骨病變；

  ⑦NF1基因雜合變異。

  對于無父母患病史者，滿足以上≥2條臨床特征可被診斷為NF1；有父母患病史者，滿足以上≥1條臨床特征可被診斷為NF1[1]。

• NF1累及多系統(tǒng)：

  NF1多于幼年起病，其臨床表現(xiàn)復雜，以神經(jīng)纖維瘤為特征性表現(xiàn)，可伴多系統(tǒng)多器官損害，且存在腫瘤惡變風險[1]。其中，皮膚受累以牛奶咖啡斑、雀斑、皮膚型神經(jīng)纖維瘤、貧血痣常見；神經(jīng)系統(tǒng)受累以視路膠質(zhì)瘤等常見；眼部受累以Lisch結節(jié)和脈絡膜異常常見；骨骼受累以蝶骨發(fā)育不良、長骨假關節(jié)、脊柱側(cè)彎、身材矮小等常見；心腦血管系統(tǒng)受累以高血壓、先天性心臟病等常見；惡性腫瘤則以惡性周圍神經(jīng)鞘瘤、高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤、幼年粒單核細胞白血病和乳腺癌等常見；此外，NF1患者也常出現(xiàn)認知和行為障礙、中樞性性早熟、抑郁、慢性疼痛等表現(xiàn)[1]。

1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發(fā)病率約為1/3000[2]。其診斷難度大，治療、隨訪、管理等多方面均存在挑戰(zhàn)[1]。

基于此，“醫(yī)學界”精心策劃并推出“NF1多學科精準診療能力提升計劃”系列課程，旨在通過覆蓋病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標準及鑒別診斷等關鍵環(huán)節(jié)，提升廣大醫(yī)生群體對NF1疾病的認知水平，為臨床醫(yī)生提供實用的診療知識支持。本期課程誠邀首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院劉丕楠教授擔任主講專家，圍繞“NF1的診斷標準及多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)”這一主題展開探討，助力臨床醫(yī)生深化對這一復雜疾病的理解。

NF1診斷標準及多系統(tǒng)損害全景解析

NF1臨床診斷標準主要根據(jù)美國衛(wèi)生研究院 (NIH) 于1987年發(fā)表的共識，2021年國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標準共識組對1987年制定的NF1診斷標準提出了修正建議。主要為以下7條[1]：

①6個或以上牛奶咖啡斑（CALMs），在青春期前直徑＞5mm或在青春期后直徑＞15mma；

②2個或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個叢狀神經(jīng)纖維瘤（pNF）；

③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑a；

④視路膠質(zhì)瘤（OPG）；

⑤裂隙燈檢查到2個或以上Lisch結節(jié)（虹膜錯構瘤），或光學相干層析成像（OCT） /近紅外影像檢查到2個或以上的脈絡膜異常；

⑥特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良b、脛骨前外側(cè)彎曲，或長骨假關節(jié)生成；

⑦ 在正常組織（如白細胞）中具有等位基因變體分數(shù)達50%的致病雜合子NF1變異體。

1. 如果患者只表現(xiàn)為CALMs和腋窩或腹股溝區(qū)雀斑，雖然最大可能是NF1，但需考慮Legius綜合征或其他診斷的可能。在兩條皮膚色素沉著表現(xiàn)中至少有一條應是雙側(cè)受累的；

2. 蝶骨翼發(fā)育不良不作為同側(cè)眼眶叢狀神經(jīng)纖維瘤的獨立診斷標準[3]

尤其值得注意的是，由于NF1為常染色體顯性遺傳病，家族史會直接影響診斷標準。具體而言，對于無父母患病史者，滿足上述7條中的2條或以上臨床特征可診斷為NF1；而有父母患病史者，滿足1條或以上臨床特征即可診斷為NF1[1]。

NF1：牽一發(fā)而動全身的多系統(tǒng)“浩劫”

NF1多于幼年起病，臨床表現(xiàn)復雜，以神經(jīng)纖維瘤為特征性表型，可伴多系統(tǒng)多器官損害，且存在腫瘤惡變風險[1]。

■NF1常見的皮膚系統(tǒng)受累：

①CALMs：幾乎存在于所有的NF1患者，表現(xiàn)為卵圓形或者不規(guī)則形狀、大小不一、邊緣平滑、色素均一的淺褐色斑或斑片，部分皮損也可呈深咖啡色，一般出生時即有，偶出生后數(shù)月至1年內(nèi)發(fā)生，常為多發(fā)，散在分布于除掌跖外的任何部位皮膚，常隨年齡增長而增大、增多[1]。

②雀斑：又稱為Crowe征，比咖啡牛奶斑小，常在3~5歲時出現(xiàn)，多發(fā)生在皮膚摩擦部位，尤其是腋窩和腹股溝區(qū)域，常首發(fā)于腹股溝區(qū)[4]。還可見于其他易摩擦部位，可表現(xiàn)為彌漫性，是NF1診斷標準中最特異的表現(xiàn)。

③皮膚型神經(jīng)纖維瘤（cNF）：cNF是最常見的神經(jīng)纖維瘤類型，可分布在身體的任何部位。一般自兒童期即出現(xiàn)，病變的大小和數(shù)量往往隨年齡而增長，青春期和妊娠期數(shù)量增多明顯[1]。

④貧血痣：接近50%的患兒可在出生不久出現(xiàn)多發(fā)貧血痣，貧血痣是一種先天性血管功能異常，患處皮膚血管對于兒茶酚胺的敏感性增強，血管長期處于收縮狀態(tài)，導致皮膚變白，特別在皮膚揉搓和摩擦之后更加明顯[1]。

■NF1常見的神經(jīng)系統(tǒng)受累：

①中樞神經(jīng)系統(tǒng)：

• OPG：15%的6歲以下NF1兒童可出現(xiàn)OPG，近2/3的膠質(zhì)瘤位于視路 （視神經(jīng)、視交叉、視束和視放射），年齡更大的兒童和成人中極少出現(xiàn)[1,4]。

• 其他部位膠質(zhì)瘤：腦干膠質(zhì)瘤是NF1患兒第二常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占20%，最常發(fā)生在中腦和延髓，平均發(fā)病年齡為7歲[5]。

• NF1相關顱內(nèi)多發(fā)高信號（FASI）：T2WI上呈高信號、信號多不均勻，可呈中央低信號，周圍高信號，稱之為“靶征”，增強掃描明顯強化，多不均勻[1]。

• 癲癇：NF1患者癲癇患病率為4%～14%，約半數(shù)發(fā)作被認為是由結構性病因?qū)е?，主要包括腫瘤、內(nèi)側(cè)顳葉硬化、皮層發(fā)育異常等[1]。

②外周神經(jīng)系統(tǒng)：主要為pNF，30%～60%NF1患者存在pNF，通常在患兒出生時或出生后不久即可出現(xiàn)，兒童期及青春期生長最快，瘤體可廣泛生長，并浸潤周圍組織，造成嚴重的容貌畸形及功能障礙，致殘、致畸率高，且8%～13%患者有發(fā)展成惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（MPNST）的風險，可嚴重危害患者生命健康[2]。

■NF1常見的骨骼系統(tǒng)受累：

①蝶骨發(fā)育不良：是NF1患者最常見的顱骨缺損，也是NF1比較特異性的骨骼異常表現(xiàn)[1]。

②長骨假關節(jié)：長骨發(fā)育不良在NF1中通常是單側(cè)和局部性的，脛骨是最常受累的長骨，假關節(jié)是NF1長骨發(fā)育不良中比較獨特的骨骼異常[1]。在約5%的NF1患兒中，長骨假關節(jié)出現(xiàn)于嬰兒期，男性多于女性（1.7:1）[4]。

③脊柱側(cè)彎： 2%～69%的NF1患兒可出現(xiàn)脊柱側(cè)彎，常發(fā)生在6~10歲或青春期早期，是NF1患兒中較為常見的骨骼異常之一，可為營養(yǎng)不良型和非營養(yǎng)不良型，后者更為常見[1,6]。

④身材矮小：身材矮小是NF1患者的臨床特征之一，約1/3NF1患者的身高低于遺傳靶身高。NF1患兒可能出現(xiàn)青春期身高生長速度下降，男性比女性更明顯[1]。

■NF1常見的眼部受累：

①Lisch結節(jié)：Lisch結節(jié)為一種色素性虹膜錯構瘤，表現(xiàn)為虹膜表面邊界清晰的多發(fā)色至深棕色穹窿狀結節(jié)，多發(fā)Lisch結節(jié)（≥2個）是NF1特征性臨床表現(xiàn)，對視力無影響[1,4]。NF1患者虹膜Lisch結節(jié)5歲時陽性率約為50%，15歲時約為75%，30歲以上則達95%～100%[1]。

②脈絡膜異常：NF1患者的脈絡膜錯構瘤改變可達82%～100%，可表現(xiàn)為圓形邊界清楚的明亮斑片，或不規(guī)則邊界不清楚的片狀外觀[1]。

■其他良惡性腫瘤：NF1患者發(fā)生其他良性和惡性腫瘤的頻率均增加，可累及患者多系統(tǒng)。如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的視路膠質(zhì)瘤、其他部位的低級別膠質(zhì)瘤；如MPNST、橫紋肌肉瘤等軟組織腫瘤；如嗜鉻細胞瘤、血管球瘤、乳腺癌等。

■認知和行為障礙：80%的NF1患兒伴有多種認知障礙，涉及多個認知域，且各認知域之間相互影響。其中，言語和學習障礙的發(fā)生率約為52%，孤獨癥譜系障礙（ASD）的發(fā)生率為21%～40%，注意力缺陷多動障礙（ADHD）發(fā)生率為40%～50%[1]。

■NF1常見的其他系統(tǒng)受累

①心腦血管系統(tǒng)：

a.高血壓：高血壓是NF1患者最常見的心血管受累表現(xiàn)，多見于成人。高血壓多為原發(fā)性，但也可繼發(fā)于腎動脈/腹主動脈狹窄或嗜鉻細胞瘤[1]。

b.先天性心臟?。篘F1患者先天性心臟病發(fā)病率較一般人群有所增加，最為常見的類型是肺動脈口狹窄。此外，還有二尖瓣異常、房室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥和心室壁增厚等[1]。

c.血管病變：NF1與血管病變有關，全身大小血管均可受累，病變類型包括血管狹窄、閉塞、破裂、動脈瘤、動靜脈瘺、血栓形成等。不同部位、不同類型的血管受累可出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)，血管病變是患者失能及死亡的重要原因[1]。其中，在腦血管病變中，Moyamoya病已明確與NF1存在關聯(lián)。

②其他：NF1還和其他多種并發(fā)癥發(fā)生風險升高有關，比如中樞性性早熟、抑郁、慢性疼痛等[1]。

整體來說，NF1可累及多系統(tǒng)，臨床癥狀隨年齡增長陸續(xù)顯現(xiàn)。其中，嬰幼兒期以牛奶咖啡斑、骨發(fā)育不良、視路膠質(zhì)瘤、認知行為障礙為主；兒童期和青春期以腋窩/腹股溝雀斑、叢狀神經(jīng)纖維瘤、脊柱側(cè)彎為主；成人則以皮膚型神經(jīng)纖維瘤明顯增多為主，且MPNST以及其他良惡性腫瘤風險增加。

小結

NF1是一種復雜的遺傳性疾病，可累及全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣且隨年齡演變。診斷主要基于特征性臨床表現(xiàn)和家族史，必要時結合基因檢測。其管理需要多學團隊協(xié)作，包括皮膚科、神經(jīng)科、骨科、眼科、腫瘤科、心內(nèi)科和心理科等。雖然目前NF1無法根治，但通過早期診斷、系統(tǒng)監(jiān)測和多學科綜合管理，可以有效控制癥狀、預防并發(fā)癥、提高患者生活質(zhì)量。隨著基因治療和靶向治療等新技術的發(fā)展，未來有望為NF1患者提供更有效的治療手段。對NF1的深入了解不僅有助于提高臨床診斷和管理水平，也為基礎研究提供了方向，有望推動對這一復雜疾病的全面認識和治療突破。

專家簡介

劉丕楠 教授

主任醫(yī)師、教授、博士生導師

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

• 北京天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科七病區(qū)（內(nèi)鏡顱底及顱內(nèi)外溝通腫瘤病區(qū)）主任
  

• 北京市神經(jīng)外科研究所神經(jīng)重建室主任
  

• 中國罕見病聯(lián)盟神經(jīng)纖維瘤病專業(yè)委員會主任委員
  

• 中國醫(yī)療保健國際交流促進會神經(jīng)外科學分會主任委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科分會神經(jīng)內(nèi)鏡專業(yè)委員會副主任委員
  

• 中國心理學會神經(jīng)心理學專業(yè)委員會副主任委員
  

• 北京市衛(wèi)生系統(tǒng)學科帶頭人

  長期從事神經(jīng)外科臨床工作，成立了國內(nèi)第一個診治神經(jīng)纖維瘤病的醫(yī)療和科研團隊，并多次參加神經(jīng)纖維瘤病領域權威的國際CTF會議。為國內(nèi)神經(jīng)纖維瘤病的患者提供了最先進的綜合治療方案，在國際神經(jīng)纖維瘤病的臨床和科研領域處于先進地位。
  

本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士進行醫(yī)學科學交流，不用于推廣目的。
審批編碼：CN-169345 過期日期： 2026-01-14

參考文獻：

[1]朱以誠. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學科診治指南(2023版) [J]. 罕見病研究, 2023, 2 (02): 210-230.

[2]中華醫(yī)學會整形外科分會神經(jīng)纖維瘤病學組. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫(yī)學雜志,2025,105(05)：331-345.

[3]Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med, 2021, 23(8):1506-1513.

[4]兒童及青少年神經(jīng)纖維瘤病診療規(guī)范 （2021年版）.

[5]Mahdi J, Shah AC, Sato A, et al. A multi-institutional study of brainstem gliomas in children with neurofibromatosis type 1. Neurology 2017; 88:1584.

[6]王智超,李青峰.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識（2021版）[J]. 中國修復重建外科雜志, 2021,35(11):1384-1395.

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