撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

生命體通過DNA 感知，構(gòu)建了識(shí)別“非我”或“異常自我”的核心防御體系，這種機(jī)制跨越進(jìn)化層級(jí)——從原核生物（例如細(xì)菌）的 CRISPR 等 DNA 識(shí)別防御系統(tǒng)，到哺乳動(dòng)物中復(fù)雜的 DNA 感知通路（例如 cGAS-STING 通路）。

在哺乳動(dòng)物中，DNA 在不同的細(xì)胞環(huán)境中會(huì)引發(fā)從細(xì)胞因子生成到細(xì)胞死亡的免疫反應(yīng)，這表明存在著多種不同的 DNA 感知機(jī)制，然而，我們對(duì)于這些機(jī)制尚不完全清楚，這阻礙了治療干預(yù)措施的實(shí)施。例如，化療藥物通常以 DNA 為靶點(diǎn)，通過產(chǎn)生異常 DNA，激活相關(guān)免疫反應(yīng)，來殺死癌細(xì)胞。但不幸的是，30%-68% 的癌癥幸存者會(huì)遭受化療引起的神經(jīng)病變（chemotherapy-induced neuropathy，CIN），這凸顯了了解其中詳細(xì)機(jī)制的必要性。

2025 年 10 月 24 日，大連醫(yī)科大學(xué)腫瘤干細(xì)胞研究院楊慶凱、宋成麗作為共同通訊作者（王麗娜、劉巧玲為共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：SARM1 senses dsDNA to promote NAD+ degradation and cell death的研究論文。經(jīng)查詢，該論文是大連醫(yī)科大學(xué)作為通訊單位發(fā)表的第二篇Cell論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了SARM1是新的 DNA 感受器，其被 DNA 激活后，可促進(jìn) NAD+ 降解及細(xì)胞死亡，更重要的是，敲除 SARM1，可阻斷小鼠化療引起的神經(jīng)病變（CIN）。這些發(fā)現(xiàn)揭示了免疫識(shí)別新機(jī)制，也為癌癥等疾病的治療干預(yù)提供了潛在新靶點(diǎn)。

SARM1的蛋白是神經(jīng)元軸突退化的關(guān)鍵執(zhí)行者，屬于含 TIR 結(jié)構(gòu)域的免疫蛋白家族。TIR 蛋白在不同生物體中普遍存在，通常會(huì)降解煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），從而引發(fā)細(xì)胞死亡。

在哺乳動(dòng)物中，SARM1 是唯一具有 NAD 酶（NADase）活性的 TIR 蛋白。由于 SARM1 在細(xì)胞死亡中的作用，其激活受到嚴(yán)格控制。作為 SARM1 的底物，高濃度的 NAD+ 會(huì)抑制 SARM1 的激活，這被認(rèn)為是在細(xì)胞環(huán)境中 SARM1 自我抑制的一種機(jī)制。與此同時(shí)，NAD+ 前體——煙酰胺單核苷酸（NMN），已被充分證實(shí)能夠激活 SARM1。

然而，盡管進(jìn)行了深入的研究，但激活 SARM1 的確切機(jī)制，目前仍不完全清楚。

值得注意的是，SARM1 蛋白的結(jié)構(gòu)表明，線性化合物（例如雙鏈 DNA）有可能激活 SARM1。SARM1 有三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成——ARM、SAM 和 TIR，SARM1 以八聚體環(huán)的形式排列。SAM 結(jié)構(gòu)域介導(dǎo) SARM1 形成八聚體，而 ARM 結(jié)構(gòu)域則環(huán)繞在 SAM 結(jié)構(gòu)域環(huán)上。SARM1 的催化位點(diǎn)跨越兩個(gè)相鄰的 TIR 結(jié)構(gòu)域；因此，TIR 結(jié)構(gòu)域的寡聚化對(duì)于 SARM1 的激活至關(guān)重要。

在非活性狀態(tài)下，TIR 結(jié)構(gòu)域嵌入在 ARM 結(jié)構(gòu)域之間，導(dǎo)致 SARM1 失活。NAD+ 與 ARM 結(jié)構(gòu)域結(jié)合并促進(jìn)其形成，從而阻止 SARM1 激活，導(dǎo)致 SARM1 自抑制。NMN 直接與 NAD+ 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 SARM1 的自抑制 ARM 結(jié)構(gòu)域，從而激活 SARM1。

處于激活狀態(tài)時(shí)，TIR 結(jié)構(gòu)域會(huì)以 2×4 個(gè) TIR 結(jié)構(gòu)域的組合形式八聚化，從而使跨越兩個(gè)相鄰 TIR 結(jié)構(gòu)域的催化位點(diǎn)能夠降解 NAD+。SARM1 這種獨(dú)特的活化態(tài)結(jié)構(gòu)表明，線性化合物有可能激活 SARM1。

在這項(xiàng)研究中，我們表明雙鏈 DNA（dsDNA）以序列無關(guān)且長度依賴的方式結(jié)合并激活 SARM1 來切割 NAD+。SARM1 通過 TIR 結(jié)構(gòu)域結(jié)合雙鏈 DNA，TIR 結(jié)構(gòu)域中的堿性殘基有助于雙鏈 DNA 的結(jié)合。來自 DNA 轉(zhuǎn)染或化療治療的胞質(zhì)雙鏈 DNA 與 SARM1 共定位，并激活 SARM1 促進(jìn) NAD+降解和細(xì)胞死亡。此外，敲除 SARM1 可阻止小鼠的細(xì)胞內(nèi)凝固性壞死（CIN）。這些結(jié)果揭示了 SARM1 是一種 DNA 傳感器，可引發(fā) NAD+降解和細(xì)胞死亡，這可能成為治療干預(yù)的目標(biāo)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SARM1 能夠感知雙鏈 DNA（dsDNA）從而促進(jìn)細(xì)胞死亡。

具體來說，雙鏈 DNA（dsDNA）能夠以不依賴序列的方式結(jié)合并激活 SARM1 以降解 NAD+，SARM1 通過 TIR 結(jié)構(gòu)域與 dsDNA 結(jié)合，且 TIR 結(jié)構(gòu)域中的賴氨酸殘基有助于 dsDNA 的結(jié)合。

在細(xì)胞環(huán)境中，dsDNA 轉(zhuǎn)染或化療治療產(chǎn)生的胞質(zhì) dsDNA，與 SARM1 共定位，并激活 SARM1，從而引發(fā) NAD+ 降解和細(xì)胞死亡，而敲除 SARM1 基因，或突變其與 DNA 結(jié)合的氨基酸殘基，可消除這種現(xiàn)象。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在小鼠中，敲除 SARM1 基因，能夠阻斷化療引起的神經(jīng)病變（CIN）。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• dsDNA 激活 SARM1 從而降解 NAD+；

• SARM1 通過其 TIR 結(jié)構(gòu)域與 dsDNA 結(jié)合；

• SARM1 感知胞質(zhì) dsDNA 從而引發(fā) NAD+ 降解和細(xì)胞死亡；

• SARM1 基因敲除可阻斷化療引起的神經(jīng)病變（CIN）。

總的來說，這些研究結(jié)果首次明確了 SARM1 是一種 DNA 免疫傳感器，揭示了免疫識(shí)別新機(jī)制，表明了 SARM1 可作為癌癥等疾病的治療干預(yù)的潛在新靶點(diǎn)。

2024 年 5 月 21 日，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/藥學(xué)院馬曉馳、王超團(tuán)隊(duì)等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell發(fā)表了題為：A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases 的研究論文。

腸道真菌是人體健康的重要組成部分，但由于缺乏參考基因組，其功能和代謝潛力尚未得到充分闡明。為了填補(bǔ)這一空白，該研究提出了“可培養(yǎng)腸道真菌”（CGF）目錄，其中包括從健康個(gè)體糞便中提取的 760 個(gè)真菌基因組。涵蓋了 48 個(gè)科和 206 個(gè)物種，其中 69 種是之前未被識(shí)別的真菌物種。該研究還探索了這些 CGF 物種的功能和代謝特性，并利用該目錄分析了來自中國和非中國人群的逾 1.1 萬份糞便宏基因組，以構(gòu)建腸道微生態(tài)的系統(tǒng)發(fā)育圖譜。

此外，該研究還識(shí)別出腸道微生態(tài)中與常見疾病相關(guān)的顯著變化，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了真菌標(biāo)志物與炎癥性腸?。↖BD）之間的關(guān)聯(lián)。這些資源和發(fā)現(xiàn)極大地豐富了我們對(duì)人類腸道微生態(tài)的生物學(xué)多樣性和疾病相關(guān)性的理解。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01126-2

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00469-0