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引言

2025年10月17日-21日，歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會在德國柏林盛大召開，全球腫瘤學專家齊聚一堂，分享前沿臨床研究成果。本屆ESMO大會上，乳腺癌領域迎來多項突破性進展，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）這一最具侵襲性的亞型。眾所周知， TNBC患者的治療選擇較為有限，晚期患者5年總生存率僅14.9%[1]。近年來，靶向滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（TROP2）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)為晚期TNBC患者帶來了新的治療機遇，已有部分研究證實了其在TNBC晚期后線治療中的療效與安全性[2-4]。

本屆ESMO會議兩項重磅III期研究——TROPION-Breast02（TB-02）和ASCENT-03數(shù)據(jù)同期披露[5-6]，令TNBC這一領域備受矚目。這些成果不僅為不適合免疫治療的晚期TNBC患者帶來了新的治療機遇，也標志著TNBC一線治療有望邁入“ADC時代”。值此背景，醫(yī)學界特邀中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院馬飛教授深入剖析本屆ESMO會議上最新發(fā)布的TB-02、AECENT-03等研究數(shù)據(jù)及其臨床啟示意義，以饗讀者。

醫(yī)學界：TNBC是乳腺癌中預后較差的亞型，能否請您為我們介紹下當前晚期TNBC患者的一線治療現(xiàn)狀？您認為TROP2 ADC在TNBC領域成功破局的關鍵因素是什么？

馬飛教授

TNBC約占所有乳腺癌的15%-20%，以其分化差、侵襲性強、易復發(fā)轉(zhuǎn)移著稱；由于缺乏明確的驅(qū)動基因靶點，傳統(tǒng)治療主要依賴化療，但療效有限[7-10]。既往研究顯示，基于紫杉類或鉑類的一線化療，中位無進展生存期（mPFS）不足6個月，且毒副作用較大，患者耐受性差[11-13]。近年來，免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）聯(lián)合化療為PD-L1陽性患者帶來了希望，但PD-L1陽性率僅約40%，這意味著約60%的TNBC患者無法從免疫治療中獲益[12-14]；此外，即使PD-L1表達陽性的患者，也有部分會因為對免疫治療不敏感或者無法耐受免疫治療相關毒副作用等因素不適合接受免疫治療。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，將近70%患者不適合接受一線免疫治療；既往真實世界研究數(shù)據(jù)也顯示，約50%的晚期TNBC患者因死亡或臨床惡化無法接受二線治療，錯失后續(xù)治療的機會[15-16]。可見，當前晚期TNBC一線治療優(yōu)化的緊迫性，亟需更有效、更安全的治療策略，這也為ADC藥物成功進入TNBC晚期一線提供了機遇。

我認為，TROP2 ADC能在TNBC領域成功破局的關鍵在于其獨特靶點及作用機制，以德達博妥單抗（Dato-DXd）為例：首先，TROP2在TNBC表達率高達88%，這使得TROP2成為新型ADC藥物研發(fā)的理想靶點[17]；由于TROP2廣泛表達，患者無需進行TROP2檢測即可應用，這一點與其他靶向藥物、抗HER2 ADC均有所不同，大大提升了藥物可及性。其次，作為基于DXd平臺研發(fā)的新一代TROP2 ADC，Dato-DXd由人源化IgG1單克隆抗體通過可裂解的四肽連接子與強效載荷拓撲異構酶I抑制劑DXd連接組成，并對藥物抗體比（DAR）進行了合理優(yōu)化（DAR 4），在保證藥效的同時降低了藥物毒性，繼而展現(xiàn)出了強效的抗腫瘤效果和可靠的安全性[18-21]。

醫(yī)學界：今年ESMO會議上有兩項關于TROP2 ADC一線治療晚期TNBC患者的III期研究陽性結果同期發(fā)布，備受矚目，能否請您為我們介紹下相關核心數(shù)據(jù)？在您看來，這是否意味著不適合免疫治療的TNBC患者一線治療未來將邁入“ADC時代”？

馬飛教授

早在今年2025 ASCO會議，已披露了一項蘆康沙妥珠單抗（SKB264）單藥用于晚期TNBC一線治療的單臂II期Optitrop-Breast05研究數(shù)據(jù)[22]，結果顯示，客觀緩解率（ORR）達70.7%，mPFS長達13.4個月；這項研究入組患者中大多數(shù)（78.0%）為PD-L1陰性（即CPS＜10），顯示出與總體人群一致的治療獲益，ORR為71.9%，mPFS為13.1個月。該II期研究結果已初步顯示了TROP2 ADC單藥在不適合免疫治療TNBC晚期患者的一線治療效果，但是考慮到樣本量?。?1例）以及單臂設計，尚缺乏III期證據(jù)確證療效。

在本屆ESMO會議上，兩項III期TB02研究、AECENT-03研究均針對不適合免疫治療的復發(fā)轉(zhuǎn)移不可手術或晚期TNBC患者一線治療展開探索[5,6]。TB-02研究[5]旨在評估Dato-DXd對比研究者選擇的化療方案（ICC）的療效和安全性，結果顯示，Dato-DXd組mPFS與中位總生存期（mOS）較ICC組均顯著延長5個月以上（mPFS 10.8個月 vs. 5.6個月，HR=0.57，P＜0.0001；mOS：23.7個月 vs. 18.7個月，HR=0.79，P=0.0291），腫瘤緩解深度顯著提升2倍以上（ORR：62.5% vs. 29.3%；CR率：9% vs. 2.5%），中位緩解持續(xù)時間（mDoR）長達1年以上（DoR：12.3個月 vs. 7.1個月）。此外，Dato-DXd組患者中位治療持續(xù)時間為8.5個月，ICC組為4.1個月，盡管Dato-DXd組的治療持續(xù)時間為ICC組的2倍以上，但兩組≥3級不良事件和嚴重治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生率相似，且Dato-DXd組的停藥率更低（4% vs. 7%），血液學毒性發(fā)生率也較ICC組更低，尤其是3級以上中性粒細胞減少（3% vs. 13%）。ASCENT-03研究[6]旨在探討戈沙妥珠單抗（SG）對比ICC的療效和安全性，結果顯示，SG組mPFS相較于化療組延長2.8個月（9.7 vs 6.9個月，HR 0.62，95%CI：0.50-0.77，P＜0.0001），mDoR延長了5個月（12.2 vs 7.2個月）；兩組ORR相似（48% vs 46%），OS為次要終點且數(shù)據(jù)尚未成熟。安全性方面，SG組≥3級TRAEs與化療組相當（66% vs 62%），停藥率為化療組的三分之一（4% vs 12%），導致減量的不良事件發(fā)生率也低于化療組（37% vs 45%）。

我們欣喜地看到，這兩項重磅III期研究雙雙取得了陽性結果，揭開了晚期TNBC一線治療“ADC時代”序章，也迎來了屬于TROP2 ADC的“高光時刻”。這些成果不僅填補了當前臨床診療空白，為不適合免疫治療的晚期TNBC患者帶來了新的生機，也標志著晚期TNBC一線治療正式進入“ADC時代”，有望成功改寫國內(nèi)外臨床診療指南。此外，值得一提的是，雖然兩項研究均針對不適合免疫治療的TNBC患者展開探索，但TB-02研究納入了具有高度侵襲性的生物學特性、易對化療耐藥的快速復發(fā)疾?。?5%DFI≤6個月）的人群[23,24]，以及將近一半的亞洲患者，更貼近中國臨床實踐，同時首次發(fā)布即取得PFS和OS的雙重陽性結果，是目前首個對比化療在不適合免疫治療晚期TNBC一線研究中取得OS顯著獲益的III期研究，為這部分預后不佳、亟需有效治療的患者帶來希望曙光。

醫(yī)學界：這兩項大型III期研究結果已證實靶向TROP2 ADC單藥可為不適合免疫治療的TNBC患者一線治療帶來顯著生存獲益。您認為，未來“ADC+免疫”的一線治療模式，能否為適合免疫治療的TNBC患者帶來更長生存獲益？

馬飛教授

針對適合免疫治療的TNBC患者，既往已有部分研究探索了“ADC+免疫”的一線治療模式，如ASCENT-04研究、BEGONIA研究等[25,26]。ASCENT-04研究[25]旨在評估SG聯(lián)合帕博利珠單抗在PD-L1陽性TNBC患者中的療效與安全性，結果顯示，SG聯(lián)合帕博利珠單抗組較化療聯(lián)合帕博利珠單抗組mPFS延長3.4個月（11.2個月 vs 7.8個月，HR 0.65，P＜0.001）。OS尚未成熟（成熟度為26%），但已觀察到SG聯(lián)合治療組有改善趨勢（HR 0.89，95% CI：0.62-1.29）。本屆ESMO會議上公布了ASCENT-04研究患者報告結局（PROs）數(shù)據(jù)[27]，結果顯示，SG聯(lián)合帕博利珠單抗在顯著延長PFS的同時，在情緒功能、疼痛控制等多個健康相關生活質(zhì)量維度也展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。然而，ASCENT04研究未入組中國患者，對中國患者的療效仍需進一步確證。

另一項Ib/II期BEGONIA研究隊列7、隊列8分別探索了Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗在TNBC晚期一線全人群（PD-L1陽性占比11%）、PD-L1陽性人群的療效和安全性，2023年ESMO報告了隊列7更新數(shù)據(jù)[26]，結果顯示，無論PD-L1狀態(tài)如何，Dato-DXd聯(lián)合免疫一線治療TNBC晚期患者獲益良好；ORR為79%，其中CR率為8%、PR率為69.4%，mPFS為13.8個月，mDoR為15.5個月。本屆ESMO會議上披露了隊列7最新數(shù)據(jù)及隊列8首次數(shù)據(jù)[28]，結果顯示，隊列7中位隨訪35.0個月，CR率得以進一步提升（12.9%），mPFS與mDoR也進一步延長（mPFS 14.0個月，mDoR 17.6個月）；隊列8中位隨訪10.7個月，ORR為81.8%，mPFS與mDoR尚未成熟。該研究結果證實了Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗在TNBC患者中可觀的應用潛力，也為探索Dato-DXd±度伐利尤單抗一線治療PD-L1陽性、局部復發(fā)不可手術或轉(zhuǎn)移性TNBC患者療效和安全性的III期TROPION-Breast05（TB-05）研究[29]奠定了堅實的循證醫(yī)學基礎。

從“化療+免疫”到“ADC+免疫”治療模式的優(yōu)化，不僅可以延長患者長期生存，更能通過精準選擇實現(xiàn)“療效-毒性”雙贏，為適合免疫治療的TNBC患者提供新的最佳生存路徑。當前，TB-05研究正在如火如荼地進行中，期待未來III期研究數(shù)據(jù)的披露，能為PD-L1陽性晚期TNBC患者帶來更優(yōu)的治療選擇。

醫(yī)學界：隨著諸多新型靶向藥物的不斷發(fā)展，乳腺癌已逐步邁入精準診療時代。您認為在TNBC領域，TROP2 ADC未來可能的探索方向在哪里？對此，您有哪些展望與期待？

馬飛教授

今年ESMO會議關于TROP2 ADC兩項III期研究陽性結果的披露，令我們對不適合免疫治療的TNBC患者一線治療的未來充滿期待；ADC聯(lián)合免疫治療的探索，也將成為適合免疫治療的TNBC患者一線治療的未來探索方向。臨床前研究及II期BEGONIA研究數(shù)據(jù)為ADC與免疫的協(xié)同機制為聯(lián)合提供了理論與循證醫(yī)學依據(jù)支持[26,28,30]：ADC通過增加腫瘤細胞上免疫相關分子的表達增強T細胞對腫瘤的識別，還可激活樹突狀細胞，誘導免疫介導的抗腫瘤活性，與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用可增強免疫細胞的活性和功能，有望實現(xiàn)“1+1>2”效應。當前，AECENT-04研究已取得了不錯的數(shù)據(jù)，未來TB-05等研究將繼續(xù)驗證這一假設，若結果積極，可能確立“ADC+免疫”為PD-L1陽性TNBC患者一線新標準。或許在不久的將來，TNBC患者“去化療”的愿景將成為可能——不適合免疫治療的患者選用ADC進行治療，適合免疫治療的患者選用“ADC+免疫”進行治療。

同時，我們看到TROP2 ADC藥物正不斷從后線向前線、從晚期向早期全面推進。TROPION-PanTumor01研究、OptiTROP-Breast01研究、ASCENT研究等已奠定了TROP2 ADC在TNBC晚期后線治療中的地位；OptiTROP-Breast05研究、TB-02研究、ASCENT-03研究、ASCENT-04研究、TB-05研究等也在逐步驗證TROP2 ADC在適合與不適合免疫治療TNBC晚期一線治療中的優(yōu)勢；未來，TB-03研究、TB-04研究、ASCENT-05研究等，也將繼續(xù)探索TROP2 ADC在TNBC早期輔助與新輔助治療中的應用價值。隨著更多研究數(shù)據(jù)的披露，將有更多TNBC患者有望獲得長期生存獲益。

此外，TNBC診療正逐步邁向精準化與個體化。未來的關鍵探索方向在于，如何整合TROP2表達、PD-L1表達、Ki-67表達、BRCA突變、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、腫瘤突變負荷（TMB）等多種生物標志物，進一步篩選優(yōu)勢人群，從而為不同特征的患者制定最優(yōu)的治療策略。另一方面，TROP2 ADC耐藥后的后續(xù)治療選擇，亦是未來需要著力探索的重要臨床課題。我們期待隨著這些研究探索的不斷深入，能為TNBC患者帶來更為精準、有效的治療選擇，照亮其長期生存之路。

專家簡介

馬飛 教授

• 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科治療中心主任
  

• 教育部長江學者特聘教授、北京協(xié)和醫(yī)學院長聘教授
  

• 腫瘤智能化醫(yī)療器械研究與評價聯(lián)合實驗室主任
  

• 分子腫瘤學全國重點實驗室PI、國家重點研發(fā)計劃首席
  

• Cancer Innovation主編、中國醫(yī)學前沿雜志副主編
  

• Lancet全球乳腺癌專委會成員
  

• 國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專委會副主委兼秘書長
  

• 中國乳腺癌篩查與早診早治規(guī)范委員會秘書長
  

• 國家抗腫瘤藥物臨床應用監(jiān)測專委會秘書長
  

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會副主委
  

• 中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病分會副主委
  

• 中國藥師協(xié)會腫瘤專科藥師分會副主委
  

• 博鰲腫瘤創(chuàng)新研究院理事長

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