肝癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均居前列的惡性腫瘤，其中肝細(xì)胞癌（HCC）占據(jù)絕大多數(shù)。對(duì)于早期患者，手術(shù)切除是首選根治性手段。然而，高達(dá)80%的患者在術(shù)后復(fù)發(fā)，尤其是腫瘤體積大、多發(fā)病灶或伴有血管侵犯的患者。盡管多年來學(xué)者們嘗試了多種輔助或新輔助治療策略，但至今尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的圍術(shù)期治療策略。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥物的組合療法，在晚期肝癌中已展現(xiàn)出顯著療效。那么，將這一策略前移至可手術(shù)患者的圍術(shù)期階段，能否進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、周儉教授領(lǐng)銜的CARES-009研究發(fā)表于《柳葉刀》（

The Lancet

論文指出，“據(jù)研究團(tuán)隊(duì)所知，CARES-009是首個(gè)評(píng)估圍手術(shù)期免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可切除肝細(xì)胞癌患者的隨機(jī)3期試驗(yàn)?！?/p>

截圖來源：The Lancet

這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的2/3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，在中國(guó)16家醫(yī)療中心開展，共納入294例中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（CNLC分期Ib-IIIa期且無Vp4門靜脈癌栓）的肝細(xì)胞癌患者，按1:1隨機(jī)分組，分別接受“圍術(shù)期卡瑞利珠單抗+阿帕替尼”或單純手術(shù)治療。

圍術(shù)期組患者在手術(shù)前接受2周期的新輔助治療（卡瑞利珠單抗每2周靜脈注射200 mg，阿帕替尼每日一次口服250 mg），術(shù)后持續(xù)接受輔助治療（卡瑞利珠單抗每3周靜脈注射200 mg，阿帕替尼每日一次口服250 mg），最多15個(gè)周期（相當(dāng)于圍術(shù)期治療共12個(gè)月）。

研究主要終點(diǎn)是由研究者評(píng)估的EFS，即從隨機(jī)分組到出現(xiàn)無法手術(shù)切除的疾病進(jìn)展、局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或任何原因死亡的時(shí)間。在預(yù)設(shè)的中期分析時(shí)，中位隨訪時(shí)間為21.3個(gè)月，圍術(shù)期治療組和單純手術(shù)組分別出現(xiàn)51起和68起EFS事件，最常見的事件是局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，兩組各有44例和67例。

圍術(shù)期治療組的中位EFS達(dá)到42.1個(gè)月，而單純手術(shù)組僅為19.4個(gè)月，圍術(shù)期治療組的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低41%（HR 0.59，95%CI 0.41~0.85；p=0.0040）。圍手術(shù)期組1年EFS率為79.4%、2年EFS率為58.8%、3年EFS率為55.2%；單純手術(shù)組分別為62.0%、47.4%和39.5%。

由盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估的EFS結(jié)果與研究者評(píng)估結(jié)果整體一致。圍手術(shù)期治療的EFS獲益在大多數(shù)亞組中普遍一致。

▲由研究者（A）和盲態(tài)獨(dú)立中心（B）評(píng)估的EFS（圖片來源：參考資料[1]）

多項(xiàng)次要終點(diǎn)也支持圍手術(shù)期治療的優(yōu)勢(shì)。在圍手術(shù)期治療組，研究人員評(píng)估的無病生存期（DFS，從手術(shù)切除至復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間）顯著更長(zhǎng)（中位40.8個(gè)月 vs 中位19.4個(gè)月；HR 0.59；95%CI 0.40~0.86），MPR（切除標(biāo)本中活腫瘤細(xì)胞≤50%）更高（35% vs 8%），其中有5例患者甚至達(dá)到病理完全緩解（pCR，切除標(biāo)本中無活腫瘤細(xì)胞）。

這些數(shù)據(jù)一致表明，該聯(lián)合方案在術(shù)前即可有效縮小腫瘤負(fù)荷，并在術(shù)后持續(xù)控制疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。

在中期分析時(shí)，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟，仍在積累中。

安全性方面，聯(lián)合治療組中38%的患者出現(xiàn)了3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件，主要是轉(zhuǎn)氨酶升高，整體安全譜與兩類藥物已知特征相符。圍術(shù)期治療組在新輔助治療期間發(fā)生了兩例治療相關(guān)死亡：1例因肝功能衰竭導(dǎo)致，評(píng)估為可能與治療有關(guān)，另1例因肝腎功能衰竭導(dǎo)致，因果關(guān)系尚不確定。

盡管圍術(shù)期治療組的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率略高（Clavien-Dindo 2級(jí)或以上事件比例35% vs 16%），但新輔助治療并未影響根治性切除，兩組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和R0切除率（腫瘤完全切除且切緣鏡下陰性）方面無顯著差異。

圖片來源：123RF

CARES-009試驗(yàn)結(jié)果支持圍手術(shù)期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療可切除且中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝細(xì)胞癌，未來總生存期的長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)揭曉將更明確這一治療方案的獲益。

《柳葉刀》同期評(píng)論文章指出，CARES-009和其他類似試驗(yàn)凸顯了肝細(xì)胞癌多模式治療的進(jìn)展。隨著我們對(duì)肝細(xì)胞癌機(jī)制的理解不斷加深，圍術(shù)期系統(tǒng)性治療的整合將繼續(xù)發(fā)展并成為主流。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Zheng Wang, et al., (2025). Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery alone in patients with resectable hepatocellular carcinoma at intermediate or high risk of recurrence (CARES-009): a randomised phase 2/3 trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01720-9

[2] Ahmed Kaseb, Timothy M Pawlik. (2025). Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery in resectable hepatocellular carcinoma. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02104-X

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