妊娠中期是人體免疫系統(tǒng)發(fā)育的關鍵階段。

2025年10月28日，中山大學何曉順、貝錦新、郭志勇、王子蓮共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Systemic immune activity occurs during human immune system maturation”的研究論文，該研究利用單細胞RNA測序和T細胞受體測序，分析了來自23個器官的321個樣本的2,868,420個免疫細胞，包括成人組織作為比較物。

該研究發(fā)現(xiàn)胸腺外CD4+T細胞亞群介導TOX2+前體細胞向成熟幼稚CD4+ T細胞的轉變。與流行的胎兒免疫靜止模式相反，該研究發(fā)現(xiàn)廣泛的記憶/活化T細胞和組織駐留記憶克隆在各個器官中共享，表明全身免疫活動超越了局部屏障防御。細胞間通訊和功能分析表明抑制胎兒T細胞活化的兩種耐受機制：ARG1+中性粒細胞和PTGES3/PTGER4信號通路。該研究還發(fā)現(xiàn)造血干細胞（HSCs）分散在多個器官，并表明來自非典型造血器官的HSCs分化成不同的免疫譜系。這些發(fā)現(xiàn)為胎兒和成人的免疫系統(tǒng)成熟和耐受性提供了見解。

妊娠中期（受孕后11～26周）是免疫系統(tǒng)發(fā)育的關鍵時期。在這個階段，免疫譜系擴展、成熟，并以與成人免疫景觀非常相似的模式分布在器官之間。這些過程建立了先天免疫和適應性免疫的細胞基礎，使出生后的保護成為可能。從歷史上看，胎兒免疫系統(tǒng)被認為在很大程度上是靜止的，在嚴格的耐受性約束下運作，以維持母胎耐受性并防止有害的炎癥。然而，最近的證據(jù)挑戰(zhàn)了這一范式，表明胎兒免疫細胞，特別是T細胞，在早期微生物暴露和內在轉錄調控的驅動下，表現(xiàn)出功能性啟動和反應性。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但胎兒發(fā)育期間這種意外活動的原因，特別是在健康懷孕所需的免疫耐受的背景下，仍然知之甚少。

除了自主發(fā)育之外，胎兒免疫細胞還與成熟器官廣泛相互作用，確保適當?shù)拿庖弑O(jiān)視、耐受性和整體發(fā)育穩(wěn)態(tài)。例如，腸道CD4+T效應記憶（TEM）細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α (TNF-α)來支持上皮細胞的發(fā)育，皮膚中的調節(jié)性T （Treg）細胞在妊娠中期與毛囊發(fā)育暫時相關和肺巨噬細胞/樹突狀細胞（DCs）分泌白細胞介素(IL)-1β來促進干細胞向基底細胞的分化。這些例子強調了免疫系統(tǒng)和器官發(fā)生之間錯綜復雜的相互作用。然而，這些見解主要來自于對有限數(shù)量的組織的研究，使得對胎兒多器官中系統(tǒng)免疫景觀和這些細胞之間的串擾在很大程度上未被探索，特別是在妊娠中期。

文章模式圖（圖源自Cell）

該研究展示了包含23個胎兒和成人器官的多器官單細胞圖譜，整合了來自15個中期胎兒和4個成人供體的280萬個免疫細胞的單細胞RNA測序（scRNA-seq）和單細胞T細胞受體測序（scTCR-seq）。該數(shù)據(jù)集能夠對胎兒和成人免疫系統(tǒng)之間的免疫組成、分布和免疫細胞跨多個器官的相互作用進行比較剖析。這種比較分析揭示了免疫系統(tǒng)的成熟過程，免疫耐受的機制，以及區(qū)分胎兒免疫與成人免疫的獨特發(fā)育途徑。該研究發(fā)現(xiàn)也提供了在人類發(fā)展的這個關鍵階段活動和耐受性是如何平衡的見解。

中山大學何曉順教授、貝錦新教授、郭志勇教授及王子蓮教授為本文的通訊作者。中山大學腫瘤防治中心何帥副研究員、羅春玲副研究員、中山大學第一附屬醫(yī)院羅濤博士及產(chǎn)科副主任陳海天教授為本文共同第一作者。廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科主任醫(yī)師王曉怡教授、佛山市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科主任醫(yī)師黃啟濤教授、中山市博愛醫(yī)院（婦幼保健院）副院長甘玉杰教授，以及廣州市白云區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師張?；ǜ苯淌跒楸狙芯刻峁┝酥匾С?。中山大學腫瘤防治中心高通量測序平臺為本研究提供了技術保障。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01132-8