近日，美國FDA拒絕了Sydnexis公司旗下低劑量阿托品滴眼液SYD-101的上市申請，該藥物原本被寄予厚望，用于延緩3至14歲兒童的近視進展，且已在歐洲獲批上市。盡管其三期臨床研究STAR達到了預設(shè)的主要療效終點，F(xiàn)DA仍不予批準。

01

FDA為何說“不”？

FDA在完整回復函中給出的理由十分明確：雖然支持SYD-101申報的III期STAR研究達到了主要終點，即患者近視進展控制在-0.75D的比例符合預期，但整體數(shù)據(jù)仍不足以充分證實低劑量阿托品對兒童近視的減緩效果。這一表述清晰地表明，F(xiàn)DA關(guān)注的核心并非藥物的安全性或生產(chǎn)工藝。實際上，在CRL中，F(xiàn)DA并未提及任何與安全性或產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的缺陷，Sydnexis公司也確認了這一點。這意味著，藥物在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量把控以及使用過程中的安全性保障，均得到了監(jiān)管機構(gòu)的認可。真正的問題在于，從FDA的專業(yè)視角來看，目前所呈現(xiàn)的療效證據(jù)在強度和說服力上有所欠缺。

深入分析FDA的考量因素，有業(yè)內(nèi)專家認為，其可能對數(shù)據(jù)的全面性和長期性有著更高要求。一方面，或許需要更長期的臨床數(shù)據(jù)跟蹤。近視是一個長期發(fā)展的過程，兒童時期開始的近視可能會持續(xù)影響到成年后的視力健康。目前的研究雖然在一定時間段內(nèi)觀察到了藥物的作用，但對于藥物在更長時間跨度內(nèi)對近視進展的持續(xù)影響，數(shù)據(jù)可能并不充分。例如，隨著時間推移，藥物的效果是否會出現(xiàn)波動，是否會產(chǎn)生一些長期的潛在影響，這些都需要更長期的研究來驗證。另一方面，更廣泛的臨床數(shù)據(jù)也至關(guān)重要。不同地區(qū)、不同種族、不同生活環(huán)境下的兒童，其近視發(fā)展的機制和速度可能存在差異。研究是否涵蓋了足夠廣泛的兒童群體，以確保藥物在各種情況下都能展現(xiàn)出穩(wěn)定的療效，這可能是FDA存疑的地方。

此外，F(xiàn)DA可能對研究終點的臨床意義存在疑問。雖然STAR研究達到了預設(shè)的主要終點，但這個終點在實際臨床應用中，是否能夠真正反映藥物對兒童近視控制的顯著效果，是否能切實改變兒童近視發(fā)展的進程，從而降低近視帶來的各種風險，如高度近視引發(fā)的視網(wǎng)膜病變、青光眼等嚴重并發(fā)癥的風險，這些都是FDA在評估藥物有效性時需要深入思考的問題。如果研究終點僅僅是一個數(shù)字上的達標，而無法與臨床實際的獲益建立緊密聯(lián)系，那么這樣的研究結(jié)果顯然難以讓FDA信服。

02

藥物背后

在深入探討FDA對SYD-101審批態(tài)度背后的原因之后，我們有必要先了解一下SYD-101這款藥物本身。它究竟有著怎樣的特性和優(yōu)勢，又在近視治療領(lǐng)域有著怎樣的潛力和前景？

SYD-101是Sydnexis公司研發(fā)的一款低劑量阿托品滴眼液，其活性成分硫酸阿托品是一種抗毒蕈堿劑，在眼科領(lǐng)域有著悠久的應用歷史。而SYD-101的獨特之處在于，它的濃度為0.1mg/mL，這一低濃度設(shè)計在保證療效的同時，盡可能減少了高濃度阿托品可能帶來的副作用。并且，SYD-101具有“增強的眼部給藥特性”，這意味著藥物能夠更有效地被眼部組織吸收，從而提高治療效果。更為突出的是，它具備“室溫穩(wěn)定性”，這一特性解決了傳統(tǒng)阿托品滴眼液需要冷藏保存的難題。在現(xiàn)實生活中，傳統(tǒng)阿托品滴眼液的冷藏要求給患者的使用和攜帶帶來了諸多不便，例如孩子在學?；蛲獬雎眯袝r，很難保證藥物的冷藏條件。而SYD-101在室溫下即可保存，大幅提升了藥品的便攜性與適用性，無論是日常上學、外出游玩還是長途旅行，孩子和家長都無需為藥物的保存而擔憂，這無疑增加了患者對藥物治療的依從性。

這款藥物主要瞄準的是每年近視進展≥0.5D、度數(shù)在-0.5D至-6.0D之間的兒童群體。使用方法也較為簡便，每日一次，每次在睡前每只眼睛滴1滴即可。其作用機制主要是通過抑制眼軸增長來延緩近視加深。眼軸增長是近視發(fā)展的關(guān)鍵因素，當眼軸不斷變長，光線就無法準確聚焦在視網(wǎng)膜上，從而導致近視度數(shù)的不斷上升。SYD-101通過作用于眼部的相關(guān)受體，抑制眼軸的過度增長，進而達到控制近視進展的目的。

支持SYD-101申報的是三期STAR研究。該研究規(guī)模龐大且設(shè)計嚴謹，在3至14歲的兒童群體中展開。研究結(jié)果令人矚目，不僅達到了主要終點，即確診近視進展-0.75D的患者比例符合預期，關(guān)鍵次要終點——如12、24、36個月時的年進展率——也均達到統(tǒng)計學意義。在與安慰劑組的對比中，使用SYD-101的兒童在近視進展控制方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，兩年內(nèi)將年近視進展速度減緩了30%。這些數(shù)據(jù)充分展示了SYD-101在控制兒童近視進展方面的有效性，也為其在歐洲獲批奠定了堅實的基礎(chǔ)。

03

兒童近視賽道啟示

FDA對SYD-101的拒絕批準，給當前如火如荼的兒童近視藥物研發(fā)賽道帶來了一定的影響，也讓整個行業(yè)不得不重新審視研發(fā)策略和方向。這一事件也為行業(yè)帶來了諸多啟示，促使我們思考兒童近視賽道未來究竟該走向何方。

從積極的角度來看，F(xiàn)DA的這一決定傳遞出了一個清晰而強烈的信號：在新藥研發(fā)過程中，僅僅證明藥物“有效”是遠遠不夠的，必須深入探究“為何有效”，并且要確鑿地證明“有效的程度足以改變臨床實踐”。這將促使整個行業(yè)在未來的研發(fā)中，更加注重藥物作用機制的研究，不再僅僅滿足于表面的療效數(shù)據(jù)，而是深入挖掘藥物在分子、細胞層面的作用原理，為藥物的有效性提供更堅實的理論基礎(chǔ)。

在未來的研發(fā)方向上，有幾個層面值得重點關(guān)注。首先是探索更具臨床說服力的復合終點。傳統(tǒng)的近視藥物研發(fā)往往只關(guān)注近視進展的單一指標，如屈光度的變化。然而，這種單一終點可能無法全面反映藥物對兒童近視的綜合影響。未來可以將延緩近視進展與降低高度近視相關(guān)病理改變的風險相關(guān)聯(lián)，例如將視網(wǎng)膜病變、青光眼等嚴重并發(fā)癥的風險納入研究終點。通過這種方式，不僅可以更全面地評估藥物的療效，還能為臨床醫(yī)生和患者提供更有價值的信息，讓他們清楚地了解藥物治療所能帶來的實際益處。

開展更長期、更貼近真實世界的隨訪研究也是未來的重要方向之一。近視是一種慢性疾病，其發(fā)展過程可能持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年。目前的臨床試驗往往時間較短，難以全面評估藥物的長期療效和安全性。因此，未來需要開展更長期的隨訪研究，跟蹤兒童從開始使用藥物到成年后的視力變化情況，以及藥物對眼部結(jié)構(gòu)和功能的長期影響。同時，研究也應盡可能貼近真實世界的使用情況，考慮到兒童在日常生活中的各種因素，如學習壓力、戶外活動時間、電子產(chǎn)品使用等對近視進展的影響，這樣才能更準確地評估藥物在實際應用中的效果。

優(yōu)化制劑技術(shù)也是提升藥物療效和患者依從性的關(guān)鍵。雖然SYD-101在制劑技術(shù)上已經(jīng)取得了一定的突破，如室溫穩(wěn)定性和增強的眼部給藥特性，但仍然無法滿足FDA的審批要求。未來需要進一步平衡療效、便利性與副作用之間的關(guān)系，開發(fā)出更先進的制劑技術(shù)。例如，可以通過改進藥物的劑型，使其更容易被眼部吸收，減少藥物的流失和浪費；也可以探索新的藥物載體，提高藥物的穩(wěn)定性和靶向性，降低藥物的副作用。此外，還可以結(jié)合人工智能、納米技術(shù)等新興技術(shù)，為近視藥物的研發(fā)提供新的思路和方法。

回顧整個兒童近視藥物研發(fā)的歷程，從最初對阿托品的探索，到如今各種新型藥物和技術(shù)的涌現(xiàn)，每一次的挫折都成為了推動行業(yè)進步的動力。就像當初人們對阿托品的副作用存在擔憂，促使科學家們不斷研究低濃度阿托品的療效和安全性，最終使其成為近視防控的重要手段之一。如今FDA對SYD-101的拒絕批準，雖然暫時給行業(yè)帶來了困境，但也為行業(yè)指明了更科學、更嚴謹?shù)那靶蟹较颉?/p>

04

結(jié)語

FDA對SYD-101的拒絕，表面上是一次挫折，實則是科學審評與監(jiān)管嚴謹?shù)捏w現(xiàn)。在兒童健康領(lǐng)域，任何藥物的批準都必須以充分、可靠的證據(jù)為基礎(chǔ)。Sydnexis雖面臨挑戰(zhàn)，但其承諾與FDA合作的態(tài)度，也讓我們看到企業(yè)責任與未來希望。隨著全球近視問題日益嚴峻，以低劑量阿托品為代表的藥物療法仍具廣闊前景。我們期待在更扎實的數(shù)據(jù)支持下，這類創(chuàng)新療法能早日惠及患兒。

參考：Sydnexis官網(wǎng)

圖片來源：攝圖網(wǎng)

聲明：本內(nèi)容僅用作醫(yī)藥行業(yè)信息傳播，為作者獨立觀點，不代表藥智網(wǎng)立場。如需轉(zhuǎn)載，請務必注明文章作者和來源。