近日，Genome Biology在線發(fā)表了來自國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）、清華大學(xué)團隊的研究成果，論文題為Cell Decoder: decoding cell identity with multi-scale explainable deep learning。該研究提出了一種融合生物先驗知識的多尺度可解釋深度學(xué)習(xí)框架 —— Cell Decoder，實現(xiàn)了從基因、通路到生物過程的分層表征與推理，為單細胞水平上解碼細胞類型提供了新的思路。

從“黑箱”到“可解釋”：建立細胞身份的多尺度知識圖譜

細胞是生命的基本單位，其功能和命運由復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)共同決定。傳統(tǒng)的深度學(xué)習(xí)方法雖在單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的細胞類型識別中表現(xiàn)良好，但缺乏生物學(xué)可解釋性。Cell Decoder 通過將蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)、基因-通路映射及通路層級關(guān)系嵌入圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，構(gòu)建出跨尺度的生物知識圖譜。模型通過同尺度與跨尺度的信息傳遞層，實現(xiàn)基因至通路、通路至生物過程的逐級聚合，獲得具有生物學(xué)意義的細胞表征。

圖1 Cell Decoder的模型架構(gòu)

性能優(yōu)越：在多物種、多組織數(shù)據(jù)上實現(xiàn)穩(wěn)健識別

在七個公開單細胞數(shù)據(jù)集的人體和小鼠樣本上，研究團隊對 Cell Decoder 與 9 種主流方法進行了系統(tǒng)評測。結(jié)果顯示，Cell Decoder 在預(yù)測準(zhǔn)確率（0.87）與 Macro F1 （0.81）上均居首位，且在存在噪聲擾動、細胞類型不平衡及跨批次分布偏移等復(fù)雜情形下仍保持穩(wěn)定性能。模型的穩(wěn)健性驗證表明，引入生物先驗知識的層級圖結(jié)構(gòu)顯著增強了深度學(xué)習(xí)的泛化能力與抗噪性。

跨批次整合與新類型發(fā)現(xiàn)：從表征到推理的雙向閉環(huán)

通過在通路與生物過程層面學(xué)習(xí)的低維嵌入，Cell Decoder 能夠在無標(biāo)簽條件下消除批次效應(yīng)，并保留生物差異，實現(xiàn)高質(zhì)量的數(shù)據(jù)整合。在“未知細胞類型發(fā)現(xiàn)”任務(wù)中，模型可根據(jù)預(yù)測置信度自動識別潛在的新型細胞群體，并通過后驗可解釋分析揭示其關(guān)鍵分子特征。例如，在人腎數(shù)據(jù)集中，Cell Decoder 以 0.94 的召回率準(zhǔn)確識別出被遮蔽的 Mono/Macro 細胞類型，顯著優(yōu)于其他方法。

解碼發(fā)育過程中的細胞異質(zhì)性

在小鼠胚胎發(fā)育數(shù)據(jù)上，Cell Decoder 成功整合了不同技術(shù)平臺的 E6.25 至 E6.75 階段細胞，揭示了胚內(nèi)外內(nèi)胚層（EmVE/ExVE）在發(fā)育早期的動態(tài)變化。模型進一步將這兩類細胞劃分為四個亞型，展示出從脂質(zhì)代謝、細胞增殖到結(jié)構(gòu)重塑和神經(jīng)上皮形成的連續(xù)轉(zhuǎn)錄程序，為解析早期胚胎細胞命運提供了新的計算框架。

多視角解釋：從基因到生物過程的機制映射

Cell Decoder 在模型訓(xùn)練后引入分層 Grad-CAM 分析，從基因、通路及蛋白互作等多個層面解釋模型決策來源，明確不同細胞類型的關(guān)鍵分子模塊與信號路徑。該多視角歸因分析為深度學(xué)習(xí)結(jié)果提供了機制化的生物學(xué)解釋，為理解細胞身份提供了更透明的計算依據(jù)。

綜上所述，Cell Decoder 通過融合多尺度生物知識與自動化模型優(yōu)化技術(shù)，建立了一個兼具高精度與高可解釋性的細胞類型識別框架。該方法不僅在單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)中展現(xiàn)出優(yōu)越性能，也為未來多組學(xué)數(shù)據(jù)整合及新細胞狀態(tài)發(fā)現(xiàn)提供了可推廣的思路。隨著單細胞多組學(xué)與圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的不斷發(fā)展，Cell Decoder 有望成為研究細胞多樣性與系統(tǒng)功能的重要計算支撐工具。

本研究共同第一作者為清華大學(xué)/國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）博士研究生朱俊，清華大學(xué)博士研究生張澤陽，清華大學(xué)/國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）博士研究生向宇嘉。國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）賀福初院士、常乘副研究員，清華大學(xué)朱文武教授、張子威博士（現(xiàn)北京航空航天大學(xué)副教授）為本文共同通訊作者。國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心王曉文副研究員、李楊副研究員、謝林海助理研究員及北京大學(xué)周沛劼教授、清華大學(xué)周帆教授為本工作提供了重要支持。

https://doi.org/10.1186/s13059-025-03832-y

制版人：十一

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