在腫瘤免疫治療領域，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法雖在血液腫瘤中展現(xiàn)出顯著療效，但其“個性化”定制模式導致成本高昂、制備周期長，并可能伴隨比較嚴重的毒副作用，限制了臨床應用的進一步推廣。與之相比，自然殺傷（NK）細胞作為固有免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵效應細胞，具備來源廣泛、無HLA限制性、移植物抗宿主?。℅vHD）風險低等優(yōu)勢，因而被廣泛認為是開發(fā)“現(xiàn)貨型”（off-the-shelf）細胞療法的理想平臺。

然而，CAR-NK療法的發(fā)展也面臨一些關(guān)鍵的挑戰(zhàn)，如缺乏理想的靶點、體外擴增效率不足等。死亡受體5（Death receptor, DR5）在多種惡性實體瘤中呈現(xiàn)選擇性高表達，因而被視為潛力巨大的抗腫瘤藥物靶點。然而，現(xiàn)有在研策略（如激動性抗體或 TRAIL 變體）大多單純依賴激活DR5介導的凋亡信號通路，而腫瘤細胞往往通過上調(diào)抗凋亡機制產(chǎn)生固有或獲得性耐藥，導致此類療法臨床療效受限。

近日，深圳大學醫(yī)學部基礎醫(yī)學院及卡爾森國際腫瘤中心朱衛(wèi)國教授團隊聯(lián)合中國科學院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所萬曉春研究員團隊在國際知名學術(shù)期刊Molecular Therapy在線發(fā)表了題為DR5 CAR-NK Cells Demonstrate Superior Scalability and Potent Antitumor Activity with Favorable Safety的研究論文，發(fā)現(xiàn)靶向DR5的CAR-NK細胞具有出色的擴增能力、抗腫瘤活性及良好的安全性，為治療DR5陽性腫瘤，尤其是已經(jīng)發(fā)生凋亡抵抗的腫瘤，提供了一種兼具潛力和安全性的新策略。

在體外擴增過程中，DR5 CAR-NK細胞展現(xiàn)出獨特的自我擴增、富集能力：它們能夠識別群體中表達DR5的衰老NK細胞，以此作為“飼養(yǎng)細胞”促進自身的快速增殖，同時逐步清除掉這些衰老細胞，實現(xiàn)自我富集。這一過程形成了獨特的“自飼-清除”良性循環(huán)（圖1），不僅實現(xiàn)了高達萬倍的擴增效率，更使CAR陽性率接近100%，為后續(xù)治療提供了“量”與“質(zhì)”的雙重保障。

在功能層面，DR5 CAR-NK細胞表現(xiàn)出雙重殺傷機制：既可通過CAR激活腫瘤細胞的DR5凋亡通路，又保留了NK細胞固有的直接殺傷能力，在體內(nèi)外實驗中均顯示出顯著的抗腫瘤效果（圖1）。更重要的是，這種雙機制賦予其突破耗竭限制的潛力。傳統(tǒng)CAR-NK細胞在細胞因子剝奪或長期刺激下易進入功能耗竭，而DR5 CAR-NK細胞即使在類似條件下，仍能通過誘導靶細胞凋亡持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用，顯示出更優(yōu)的適應性與持久戰(zhàn)力。

在安全性方面，該療法同樣表現(xiàn)優(yōu)異。盡管DR5 CAR能識別小鼠同源靶點，但在動物模型及人源肝臟類器官中均未觀察到on-target/off-tumor等脫靶毒性，展現(xiàn)出良好的臨床安全基礎。

值得注意的是，研究人員比較了不同細胞來源對療效的影響：盡管源自彌漫大B細胞淋巴瘤患者的NK細胞因高表達DR5而在細胞制備早期更易擴增，但其功能顯著低于健康供體來源的CAR-NK。這一結(jié)果進一步突顯了異體“現(xiàn)貨型”DR5 CAR-NK療法在穩(wěn)定性和療效上的雙重優(yōu)勢，為其臨床轉(zhuǎn)化提供了有力依據(jù)。

綜上所述，該研究不僅為DR5陽性腫瘤（尤其是凋亡抵抗型）提供了一種安全高效的精準治療新策略，也進一步鞏固了異體“現(xiàn)貨型”CAR-NK在臨床應用中的轉(zhuǎn)化價值。深圳大學講席教授、卡爾森腫瘤中心主任朱衛(wèi)國教授、深圳先進技術(shù)研究院萬曉春研究員和章桂忠副研究員為本文共同通訊作者。深圳大學博士后陳倩為論文第一作者。該研究得到了深圳理工大學藥學院陳有海教授、深圳市光明區(qū)人民醫(yī)院徐志明院長、徐舒主任以及深圳市第二人民醫(yī)院陳偉紅教授的大力支持。

圖 1. DR5 CAR-NK細胞“自飼”擴增、富集機制與雙重抗腫瘤作用模式

論文鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001625008561

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。