撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嵌合抗原受體（CAR）-T 細胞療法，已經徹底改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療格局，但其應用仍受限于勞動密集型的制造流程、有限的生產能力以及不穩(wěn)定的臨床療效。

體內 CAR-T（

in vivo

CAR-T） 細胞工程技術，通過直接在患者體內生成 CAR-T 細胞，消除了體外細胞處理和復雜物流的需求，同時提升臨床療效，力求克服上述挑戰(zhàn)。

病毒學、RNA 藥物和納米技術的最新進展促使

in vivo

CAR-T 發(fā)生了根本性變革，通過慢病毒載體和脂質納米顆粒 （LNP） 等靶向遞送系統(tǒng)，將編碼 CAR 的遺傳物質導入內源性 T 細胞。早期臨床研究已證實了高效轉導、持續(xù) CAR 表達和抗腫瘤活性的早期跡象，完成了概念驗證。

近日，CAR-T 細胞治療先驅Carl June，諾獎得主、mRNA 技術先驅Drew Weissman，以及 Capstan、Umoja、Kelonia、Moderna、Myeloid、Interius、Orna、Sana、Carisma 等細胞療法和 mRNA 技術公司的研究人員，在 Nature 旗下綜述期刊Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表了題為：In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy 的綜述論文。

該綜述探討了in vivoCAR-T的核心技術——包括脂質納米顆粒（LNP）遞送 RNA 以及工程化病毒載體，并討論如何通過技術改良開發(fā)適用性更廣、可擴展性更強、安全性更高且療效更優(yōu)的 CAR-T 細胞療法。通過消除體外操作和化療預處理的需求，這一策略能夠使 CAR-T 細胞療法的應用范圍更廣，不僅可用于血液類癌癥，還能用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病。

在過去的三十年里，免疫療法經歷了重大變革，這得益于單克隆抗體、抗體藥物偶聯(lián)物、細胞因子、免疫細胞銜接器、 DNA 疫苗以及最近的 RNA 疫苗和工程 T 細胞療法等方面的進步。

在這些治療方式中，自體嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法脫穎而出，該療法通過采集患者自身的 T 細胞，對其進行基因改造以表達 CAR，然后再回輸到患者體內，因其療效顯著而備受關注，在 B 細胞惡性腫瘤的治療中展現出治愈潛力。

盡管人們有所期待，但自體或異體 CAR-T 細胞療法向更廣泛的適應癥和患者群體的拓展速度卻比預期的要慢。這是由于仍存在著諸多障礙，包括其生產制造和運輸保存復雜、生產能力有限以及需要基于化療的淋巴細胞清除預處理，所有這些都限制了其可及性和適用性。

因此，該領域正處于另一個轉折點——需要在遞送和工程技術方面進行創(chuàng)新，以克服這些限制，并充分釋放 CAR-T 細胞療法以及免疫療法的全部潛力。

在這篇論文中，作者們首先探討了從傳統(tǒng)體外工程化 CAR-T 細胞產品開發(fā)中獲得的關鍵見解，這些見解促使人們努力推進

in vivo

CAR 技術，將其作為一種替代方法。這種新穎策略消除了細胞制造及相關限制獲取的物流環(huán)節(jié)，并且避免了基于化療的淋巴細胞清除預處理，從而為釋放 CAR 技術的全部潛力提供了機會，包括針對那些安全性要求更高的更廣泛適應癥。

然后，該綜述回顧了主要的

in vivo

CAR 平臺，以及支持其開發(fā)的臨床前或臨床概念驗證。 最后，該綜述探討了潛在局限性、推進這些療法臨床轉化的策略，以及該進展如何通過多元化的作用機制和有效載荷，推動體內免疫細胞工程技術更廣泛的應用轉型。

in vivo CAR 技術臨床轉化過程中的重大發(fā)現和里程碑事件。體外 CAR-T（

ex vivo

CAR-T）細胞產品的開發(fā)是醫(yī)學領域的一個重大里程碑，但同時也揭示了該平臺在可及性和臨床表現方面的局限。為克服這些局限性，體內 CAR（

in vivo

CAR）技術應運而生，其發(fā)展得益于多個不同領域的進步：病毒學、RNA 療法和納米醫(yī)。目前有兩個主要的

in vivo

CAR 平臺，并正在向臨床轉化：工程化病毒（慢病毒、γ-逆轉錄病毒）載體，其會將有效載荷整合到宿主基因組中；脂質納米顆粒（LNP），其可將 有效載荷在宿主細胞中瞬時表達。

基于慢病毒的 in vivo CAR-T 細胞平臺

基于 LNP-RNA 的 in vivo CAR-T 細胞平臺

主要的

in vivo

CAR 平臺

正在開發(fā)的主要的

in vivo

CAR 平臺及其作用機制

in vivo

CAR 療法發(fā)展的前沿觀點。 現階段，大多數努力都集中在利用經過驗證的靶點進行平臺和產品設計及優(yōu)化上，這些靶點包括 B 細胞譜系抗原（CD19、BCMA、CD20、CD22），它們在腫瘤學和自身免疫學領域均有雙重適用性，以及實體瘤靶點（TROP2、GPC3）。目前，包括工程化病毒和 LNP-RNA 在內的多個候選產品正在向臨床轉化。在首批候選產品證明了安全性、耐受性和具有臨床意義的生物學活性之后，預計它們將分別迅速推進到概念驗證和注冊試驗階段，并伴隨臨床活動在多種臨床適應癥（腫瘤學和自身免疫學）中的擴展。由于這些平臺的新穎性以及尚未明確的治療指數，大多數候選產品很可能首先在腫瘤學適應癥中進行臨床測試，然后是自身免疫疾病或再生醫(yī)學。隨著技術的不斷發(fā)展，預計產品概念、有效載荷架構和靶向遞送載體將實現多樣化，從而為那些難以用傳統(tǒng)技術治療的疾病帶來越來越創(chuàng)新和顛覆性的體內療法。

In vivo

CAR 療法的風險以及有待回答的問題

體內工程平臺的特性可為目標產品特性及治療適用性提供信息

in vivo

CAR 療法迅速發(fā)展的生態(tài)系統(tǒng)

在首次以質粒 DNA 形式對簡單抗原進行體內基因免疫評估 35 年后，在首次將逆轉錄病毒載體靜脈輸注用于臨床治療應用 25 年后，以及首個 CAR-T 細胞產品獲批 8 年后，該綜述展望了一個包含對免疫系統(tǒng)進行精確且復雜的體內編程的未來。這些技術目前正進入臨床階段，最終將能夠實現有效載荷表達的時空控制和可調性，并能適應多種機制協(xié)同工作。因此，它們將超越當前治療手段的能力，在更廣泛的疾病范圍內實現臨床表現的增強。

更具體地說，從體外（

ex vivo

） 到體內 （

in vivo

） 的 CAR-T 細胞療法的概念轉變，重新定義了免疫療法的可擴展性和可及性，這得益于生產成本的大幅降低，從而產生了深遠的社會經濟影響，推動了拯救生命的療法的普及。

https://www.nature.com/articles/s41573-025-01291-5