砷是一種來源于地殼及工業(yè)廢棄物排放的類金屬元素，能滲入地下水并造成飲用水污染【1】。人類主要通過飲用被污染的水暴露于砷之中。由于砷無色、無味、無嗅，人們常在出現(xiàn)癥狀后才察覺。高濃度砷暴露可迅速引發(fā)中毒甚至死亡，而長期低劑量暴露則會導致多種癌癥，如皮膚癌、肺癌和腎癌，以及心血管疾病和糖尿病等慢性病。皮膚是砷暴露的主要靶器官之一。砷可與含巰基的角蛋白結(jié)合并在皮膚中積累，導致“砷角化癥”的發(fā)生，這是一種可發(fā)展為皮膚癌的癌前病變【2-3】。

表觀轉(zhuǎn)錄組學（epitranscriptomics）研究RNA修飾在基因表達調(diào)控中的作用。RNA修飾由甲基轉(zhuǎn)移酶添加，再由去甲基酶去除，體現(xiàn)出RNA修飾的動態(tài)和可逆性【4】。芝加哥大學何玉英研究團隊在Naturecommunications雜志上發(fā)表了低劑量砷暴露抑制了FTO（Fe2?和α-酮戊二酸依賴的AlkB家族去甲基酶）的選擇性自噬，導致 FTO 積累，降低 mRNA 的 m?A 甲基化，從而促進皮膚細胞惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。靶向 FTO 可阻斷砷誘導的腫瘤形成，揭示了 FTO 調(diào)控 m?A 甲基化在砷致瘤中的關(guān)鍵作用【5】。

ALKBH1 是 AlkB 家族的一員，參與多種細胞功能，對發(fā)育至關(guān)重要【6-8】。研究發(fā)現(xiàn)它與多種癌癥有關(guān)，如膠質(zhì)母細胞瘤和肺癌【9-10】。但目前對其活性調(diào)控機制仍不清楚。ALKBH1 可作用于多種底物，如 DNA 上的 6mA15、組蛋白 H2A【6】以及 tRNA上的 m?C【11, 12】和 m1A【7】。雖然有研究認為它可能影響 mRNA 的 m?A 修飾，但缺乏直接的體外證據(jù)。

芝加哥大學何玉英團隊在Cell Reports發(fā)表了題為Arsenic regulates ALKBH1 abundance and substrate specificity to promote translation and tumorigenicity【13】 的研究，再次揭示了 ALKBH1 在砷誘導皮膚癌中的新分子機制。研究結(jié)果為理解 ALKBH1 在砷驅(qū)動腫瘤發(fā)生中的作用提供了新的見解，并提示其在其他與砷相關(guān)的癌癥中也可能具有重要意義。靶向 ALKBH1，無論單獨干預(yù)還是聯(lián)合其他砷相關(guān)通路，均有望成為治療砷相關(guān)癌癥的潛在策略。

本研究顯示，砷能夠調(diào)控 ALKBH1 的豐度及其去甲基化活性，從而促進砷誘導的皮膚腫瘤發(fā)生。砷暴露可通過抑制 ALKBH1 蛋白降解，增加其蛋白水平，并激活其 m?A mRNA 去甲基化活性，從而促進角質(zhì)形成細胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤形成。ALKBH1 在砷暴露的短期和長期轉(zhuǎn)化過程中均被上調(diào)，在人類鱗狀細胞癌（SCC）中也顯示高表達，提示其在砷致腫瘤中的核心作用。

研究還發(fā)現(xiàn)，ALKBH1 通過 m?A 依賴機制調(diào)控 NR2C2 轉(zhuǎn)錄本的翻譯。具體機制為：砷增強 ALKBH1 的去甲基化活性，從而降低 NR2C2 蛋白水平。NR2C2 是一個潛在的抑瘤因子，其下調(diào)可通過抑制 SESTRIN 基因表達和激活 mTOR 信號通路，促進蛋白質(zhì)翻譯和細胞增殖。ALKBH1/NR2C2 信號軸的活化增強了全球蛋白翻譯，是砷致瘤的關(guān)鍵機制之一。有趣的是，砷通過結(jié)合 ALKBH1 的 C118 和 C207 半胱氨酸殘基，激活其 m?A 去甲基化活性，從而促進細胞增殖。

此外，功能實驗表明，敲低 ALKBH1 可抑制砷轉(zhuǎn)化細胞的增殖、克隆形成和腫瘤生長，而 NR2C2 的過表達可部分模擬 ALKBH1 抑制的效果，進一步證實 NR2C2 是 ALKBH1 介導 m?A 去甲基化的功能靶點，并在砷致瘤過程中發(fā)揮抑瘤作用。

綜上所述，此研究揭示了砷致瘤作用中一個此前未知的機制，豐富了砷與蛋白結(jié)合的功能理解，并提示 ALKBH1 可作為砷致瘤的潛在藥物靶點和生物標志物。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01082-4

制版人：十一

參考文獻

1.Nordstrom, D.K., Worldwide Occurrences of Arsenic in Ground Water.Science, 2002. 296(5576): p. 2143–2145.

2.Martinez, V.D., et al., Arsenic exposure and the induction of human cancers.J Toxicol,2011. 2011: p. 431287.

3.Speer, R.M., et al., Chapter Six - Arsenic and cancer: Evidence and mechanisms, in Advances in Pharmacology, M. Costa, Editor. 2023,Academic Press. p. 151–202.

4.Delaunay, S., M. Helm, and M. Frye, RNA modifications in physiology and disease: towards clinical applications.Nature Reviews Genetics, 2024. 25(2): p. 104–122.

5.Cui, Y.-H., et al., Autophagy of the m6A mRNA demethylase FTO is impaired by low-level arsenic exposure to promote tumorigenesis.Nature Communications, 2021. 12(1): p. 2183.

6.Ougland, R., et al., ALKBH1 is a histone H2A dioxygenase involved in neural differentiation.Stem Cells, 2012. 30(12): p. 2672–82.

7.Liu, F., et al., ALKBH1-Mediated tRNA Demethylation Regulates Translation.Cell, 2016. 167(3): p. 816–828.e16.

8.Pan, Z., et al., Impaired placental trophoblast lineage differentiation in Alkbh1?/? mice.Developmental Dynamics, 2008. 237(2): p. 316–327.

9.Xie, Q., et al., N6-methyladenine DNA Modification in Glioblastoma.Cell, 2018. 175(5): p. 1228–1243.e20.

10.Li, H., et al., ALKBH1 promotes lung cancer by regulating m6A RNA demethylation.Biochemical Pharmacology, 2021. 189: p. 114284.

11.Arguello, A.E., et al., Reactivity-dependent profiling of RNA 5-methylcytidine dioxygenases.Nat Commun, 2022. 13(1): p. 4176.

12.Kawarada, L., et al., ALKBH1 is an RNA dioxygenase responsible for cytoplasmic and mitochondrial tRNA modifications.Nucleic Acids Res, 2017. 45(12): p. 7401–7415.

13.Wilkinson, E., et al., Arsenic regulates ALKBH1 abundance and substrate specificity to promote translation and tumorigenicity.Cell Rep, 2025. 44(10): p. 116311.

（可上下滑動閱覽）

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。