帕金森病（ Parkinson’s disease, PD ）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其關(guān)鍵病理特征為 α- 突觸核蛋白（ α-syn ）的異常聚集。近年來，研究者提出基于 α-syn 起源與傳播路徑的兩種亞型劃分： “ 腦優(yōu)先 ” 型，病理始于腦內(nèi)結(jié)構(gòu)；以及 “ 體優(yōu)先 ” 型，病理起源于外周自主神經(jīng)系統(tǒng)【1】。然而，由于傳統(tǒng)尸檢方法難以追溯病理的初始發(fā)展過程，這兩種亞型在活體中的具體病理差異一直缺乏直接證據(jù)。

皮膚活檢技術(shù)的興起為解決這一難題提供了新的可能。皮膚富含小纖維和自主神經(jīng)纖維，是外周神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分。近年研究顯示，在 PD 患者的皮膚中可檢測到與大腦一致的磷酸化 α-syn （ p-α-syn ）沉積，并且利用實(shí)時(shí)震動(dòng)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化（ RT-QuIC ）技術(shù)，還能檢測出具有朊病毒樣播種活性的 α-syn 聚集體【2,3】。因此，皮膚組織成為研究 PD 病理起源、早期診斷乃至分型的重要窗口。

近日 ，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科楊靖教授與許予明教授團(tuán)隊(duì)在Brain雜志 上發(fā)表了題為Distinct cutaneous α-synuclein signatures in body-first and brain-first Parkinson’s disease subtypes的研究論文。該研究通過皮膚活檢，系統(tǒng)比較了“腦優(yōu)先”與“體優(yōu)先”亞型PD患者在遠(yuǎn)端小腿與頸部皮膚的p-α-syn沉積與α-syn播種活性，首次在活體層面揭示了兩者在外周神經(jīng)系統(tǒng)中α-syn病理的差異，為PD精準(zhǔn)分型提供了關(guān)鍵病理依據(jù)。

研究共納入 205 名 PD 患者，根據(jù)快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（ RBD ）與運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的先后順序，劃分為 126 名 “ 腦優(yōu)先 ” 型與 79 名 “ 體優(yōu)先 ” 型，同時(shí)招募 60 名健康對照。所有參與者均接受小腿與頸部皮膚活檢，并進(jìn)行 p-α-syn 免疫染色與 RT-QuIC 分析。

臨床表現(xiàn)上， “ 體優(yōu)先 ” 型患者表現(xiàn)出更突出的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括嗅覺減退、體位性低血壓、泌尿功能障礙、便秘及泌汗異常等。皮膚神經(jīng)纖維密度分析也顯示， “ 體優(yōu)先 ” 型患者在汗腺和立毛肌神經(jīng)支配方面出現(xiàn)更嚴(yán)重的去神經(jīng)化改變，與其更明顯的自主神經(jīng)功能障礙相符。

研究最核心的發(fā)現(xiàn)，在于兩種亞型皮膚 α-syn 病理分布模式的不同。 p-α-syn 免疫染色顯示， “ 體優(yōu)先 ” 型患者總體陽性率高達(dá) 92.4% ，遠(yuǎn)高于 “ 腦優(yōu)先 ” 型的 61.9% 。更重要的是，其病理分布呈現(xiàn) “ 遠(yuǎn)端 - 近端 ” 梯度 ， 遠(yuǎn)端小腿的陽性率顯著高于頸部。而 “ 腦優(yōu)先 ” 型則相反，呈現(xiàn) “ 近端 - 遠(yuǎn)端 ” 模式，頸部陽性率高于小腿。研究者創(chuàng)新性地提出 “p-α-syn 擴(kuò)散系數(shù) ” ，進(jìn)一步量化病理負(fù)擔(dān)，發(fā)現(xiàn) “ 體優(yōu)先 ” 型在遠(yuǎn)端小腿的擴(kuò)散系數(shù)更高，顯示其病理蛋白沉積范圍更廣。

RT-QuIC 技術(shù)檢測 α-syn 播種活性的結(jié)果同樣支持這一結(jié)論： “ 體優(yōu)先 ” 型患者皮膚樣本表現(xiàn)出更強(qiáng)的播種活性，其最大熒光強(qiáng)度更高、達(dá)到閾值時(shí)間更短，表明其 α-syn 聚集體誘導(dǎo)錯(cuò)誤折疊的能力更強(qiáng)。相關(guān)性分析還發(fā)現(xiàn)，皮膚 α-syn 病理指標(biāo)與多種非運(yùn)動(dòng)癥狀評分顯著正相關(guān)，尤其在 “ 體優(yōu)先 ” 型中更為突出，從而在病理與臨床表現(xiàn)之間建立了緊密聯(lián)系。

綜上所述，該研究首次在活體層面系統(tǒng)揭示了 “ 腦優(yōu)先 ” 與 “ 體優(yōu)先 ”PD 亞型在外周 α-syn 病理上的明顯差異。這一發(fā)現(xiàn)為 PD 亞型分類提供了堅(jiān)實(shí)的外周病理證據(jù)，也確立了皮膚活檢作為精準(zhǔn)分型工具的潛力。未來，這一微創(chuàng)工具有望應(yīng)用于大型前瞻性研究，動(dòng)態(tài)描繪 α-syn 在人體內(nèi)的傳播路徑，助力疾病修飾療法的開發(fā)。同時(shí)，研究也提示，未來生物標(biāo)志物研究與個(gè)體化治療應(yīng)充分考慮亞型差異，推動(dòng)針對不同起源路徑的精準(zhǔn)醫(yī)療策略。

研究流程

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)與精神醫(yī)學(xué)部神經(jīng)內(nèi)科 楊靖教授 和 許予明教授 為該論文的共同通訊作者 ， 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 博士生 劉明磊 、博士生 文婷婷 和 駱海洋 主治醫(yī)師為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/brain/awaf395

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, et al. Brain-first versus body-first Parkinson's disease: a multimodal imaging case-control study.Brain.2020;143(10):3077-3088. doi:10.1093/brain/awaa238

2. Gibbons CH, Levine T, Adler C, et al. Skin Biopsy Detection of Phosphorylated α-Synuclein in Patients With Synucleinopathies .JAMA.2024;331(15):1298-1306. doi:10.1001/jama.2024.0792

3. Wang Z, Becker K, Donadio V, et al. Skin α-Synuclein Aggregation Seeding Activity as a Novel Biomarker for Parkinson Disease.JAMA Neurol.Published online September 28, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.3311

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