在安徽省立醫(yī)院接受了干細胞療法后，一名37歲的帕金森病患者全球首次實現(xiàn)了“治愈”。

目前，該臨床試驗正招募更多患者，一旦最終成功，將對帕金森病的治療產(chǎn)生深遠影響。

撰文 | 凌駿

37歲的李女士做夢也不會想到，自己會在22歲時患上帕金森病。她更不會想到，日后自己將成為全球第一位被“治愈”的早發(fā)型帕金森病（EOPD）患者。

近日，“醫(yī)學界”從中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）處獲悉，該院副院長、神經(jīng)病學專家施炯教授帶隊，利用異體再生的干細胞移植療法，讓包括李女士在內的6位帕金森病患者重歸正常生活。

這也是全球首次運用此類治療技術，實現(xiàn)EOPD的臨床功能性治愈。接下來，若療效能在更大規(guī)模的臨床試驗中復制，將自此改寫帕金森病的治療格局——僅需一次治療，就可以重塑大腦網(wǎng)絡連接，讓患者避免最終癱瘓的命運。

值得一提的是，患病15年的李女士從完成此次治療到宣布“治愈”，中間僅隔了3個月?！斑@樣的治療效果遠超預期，目前我們還在持續(xù)推進研究，希望有更多患者能從中獲益?！笔┚紝Α搬t(yī)學界”說。

患病15年后，她獲得功能性治愈

相關數(shù)據(jù)顯示，我國帕金森病患病人數(shù)高達400萬，約占全球患者數(shù)的1/2。他們無法被“治愈”，長期服藥雖能部分緩解癥狀，但無法阻止疾病持續(xù)發(fā)展，最終患者將完全失去行動能力。

大部分帕金森病患者約在60歲左右發(fā)病，但李女士的情況有些不同。從22歲起，她發(fā)現(xiàn)自己雙手移動變得遲緩，隨著時間推移演變成了不受控制的抖動，身體也愈發(fā)僵硬。

靜止性震顫、肌肉僵直是帕金森病的典型癥狀。15年里，一種致病蛋白在李女士的大腦中不斷擴散，侵犯不同腦區(qū)，導致大量多巴胺能神經(jīng)元死亡，一步步切斷運動控制系統(tǒng)的連接。

直到2024年來到安徽省立醫(yī)院時，藥物已難以控制李女士的病情，她無法如同齡人一般正常工作和生活。

施炯告訴“醫(yī)學界”，目前，帕金森病治療以補充多巴胺的替代療法為主?！暗环矫?，這無法根本解決神經(jīng)元的持續(xù)衰退、死亡。另一方面，隨著神經(jīng)元大量死亡，用藥量也要逐步增加，不僅增加了副作用，療效也愈發(fā)不理想?！?/p>

此外，長期用藥導致的嚴重“開關現(xiàn)象”，還讓李女李女士士時刻生活在恐懼之中。施炯介紹，開關現(xiàn)象是指隨藥效衰退，患者會在“能夠活動”和“無法動彈”間不可預測地瞬間切換，顯著增加了跌倒風險?！熬驮\時，李女士每天有50%的時間都處于‘關期’?！?/p>

“因此我們設想，能否利用干細胞再生療法，不再每日去‘補充’多巴胺，而是重建全新、健康的多巴胺能神經(jīng)元細胞，以此徹底實現(xiàn)臨床治愈?！笔┚几嬖V“醫(yī)學界”。今年年中，他帶隊啟動了干細胞移植治療帕金森病的I期臨床試驗。

此次移植的原理，是基于誘導多能干細胞（iPSC）具有無限增殖的特性，能分化成生物體所有的功能細胞類型?！熬拖袷且活w種子，我們把它‘種’進患者大腦，讓它分化成全新的多巴胺能神經(jīng)元細胞，重塑大腦網(wǎng)絡的連接?！笔┚冀忉?。

經(jīng)過一系列詳細的術前評估，李女士的治療安排在了今年6月11日，由神經(jīng)外科錢若兵主任主刀。

對于安徽省立醫(yī)院的多學科團隊而言，干細胞移植手術流程已非常成熟。醫(yī)生們利用神經(jīng)導航機器人，將一根導管精準地插入李女士大腦的特定區(qū)域，隨后注入提前制備好的、由iPSC分化而來的全新多巴胺能神經(jīng)前體細胞——NCR201。

手術非常成功，奇跡也隨之發(fā)生。

“她的恢復情況遠超我們預期?！笔┚紝Α搬t(yī)學界”介紹，術后的前兩個月，李女士靜止性震顫、僵直等癥狀明顯減輕，帕金森病評定量表得分從術前62分（重度功能障礙）逐漸降至28分。

到了9月上旬，李女士的“關期”完全消失，量表評分降至12分，基本接近常人，每日是否服用既往藥物已無明顯差異。影像學評估顯示，全新的多巴胺能神經(jīng)元在她的大腦中成功定植、發(fā)揮活性，標志著初步實現(xiàn)了功能性治愈。

挑戰(zhàn)“不治之癥”

即便李女士曾經(jīng)了解過帕金森病，她也不會想到自己將成為一名患者，至少不可能是在20多歲的年紀。

施炯告訴“醫(yī)學界”，帕金森病患者中約有5%～10%屬于早發(fā)型（EOPD），發(fā)病集中在20歲至40歲間。和多為散發(fā)的老年患者不同，約90%的EOPD可歸因于遺傳因素，“目前，已有部分基因突變被證實和EOPD相關，同時仍有未知的致病突變有待明確?！?/p>

施炯

但無論是老年還是早發(fā)型患者，他們的結局大體相似。隨著多巴胺能神經(jīng)元一點點死亡，“若不接受此次治療，我們預估再過10多年，李女士就會徹底癱瘓?！笔┚颊f。

事實上，早在30多年前，學界就意識到干細胞移植有治愈帕金森病的潛力。施炯也長期關注這一領域，“但當時的一些實驗性嘗試，主要是基于胚胎干細胞技術。胚胎干細胞的來源有限，同時存在倫理問題等一系列挑戰(zhàn)，始終未能推進至臨床轉化階段?！?/p>

轉機出現(xiàn)在2007年11月20日，日本的山中伸彌團隊、美國的詹姆斯·湯姆森團隊在《細胞》《科學》兩大頂刊獨立發(fā)文，同時宣布首次讓人類成體細胞“返老還童”，誘導其回到類似胚胎發(fā)育早期的狀態(tài)，創(chuàng)造出iPSC，自此開啟了干細胞再生醫(yī)學的新紀元。

當時，詹姆斯·湯姆森團隊中有一位來自中國的生物學家俞君英博士，她是研究的合著者。2015年，俞君英帶著多年科研經(jīng)驗回國，創(chuàng)立本土創(chuàng)新研發(fā)企業(yè)中盛溯源，致力于開發(fā)廣泛可及的iPSC衍生細胞藥物，推動其在再生醫(yī)學、抗炎修復及腫瘤免疫等領域的研發(fā)與應用。

本次用于治療的干細胞制劑NCR201注射液，正是由中盛溯源提供。作為一名臨床醫(yī)生，能找到治愈帕金森病的新療法也是施炯的夙愿。2023年，施炯與俞君英結識，兩人一拍即合。

施炯告訴“醫(yī)學界”，iPSC技術的一大挑戰(zhàn)在于如何確保干細胞的分化純度、數(shù)量，并使其定向朝所需的功能細胞分化?！胺只蛔銜绊懐熜?，但分化的多巴胺能神經(jīng)元細胞過多，反而可能造成患者過度興奮，導致異動癥等。分化的純度則會影響治療的安全性。”

為此，聯(lián)合團隊啟動了一系列技術攻關，先后進行了前期的細胞、動物實驗驗證，細胞分化純度逐步達到國際先進水平。

“在靈長類動物實驗中，相比國外團隊同期發(fā)布的約50%轉化效率數(shù)據(jù)，我們做到了80%以上?！笔┚颊f，在2024年底啟動的IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）中，NCR201也在人體中展現(xiàn)出極佳的安全性。

到了今年4月27日，國家藥監(jiān)局正式批準NCR201的臨床試驗模式許可，I期臨床試驗在3家大型三甲研究型醫(yī)院同步開展。

李女士是施炯團隊的“三號病人”。在手術方式上，多學科團隊創(chuàng)新使用了“機器人立體定位技術”，通過由神經(jīng)外科錢若兵教授設計的個性化AI算法，“在我們輸入李女士大腦的影像數(shù)據(jù)后，機器人系統(tǒng)自動且精準地規(guī)劃出了移植的最佳靶點與路徑?！笔┚颊f。

施炯告訴“醫(yī)學界”，截至目前，團隊已對6位患者完成治療，年齡最大的71歲。除李女士外，還有多名患者經(jīng)治療后“關期”消失，大腦中多巴胺功能經(jīng)檢測顯著增強。

“當然，他們是否被‘徹底治愈’還要打個問號。新植入的干細胞未來能存活多久還需長期觀察。隨著研究深入，我們期待能獲得更明確的答案。但至少現(xiàn)在，這些曾飽受疾病困擾的患者，已基本回歸正常的生活與工作。”施炯說。

施炯教授在給患者做神經(jīng)系統(tǒng)檢查

更多疾病有望被攻克

“醫(yī)學界”了解到，由于NCR201屬于異體通用型干細胞療法，現(xiàn)階段李女士仍需接受抗免疫排斥治療。

干細胞療法可分為自體和異體兩種路徑，其差別在于細胞的來源：是來自患者自身，還是健康的捐獻者。前者可避免免疫排斥反應，后者則能提前制備、量產(chǎn)，提高了治療的及時性和可及性。

但對李女士這樣的早發(fā)型帕金森病患者而言，自體細胞存在攜帶致病基因的風險，健康捐獻者的異體細胞或是更好的路徑?！按送猓竽X具備一定的‘免疫特權’，這為異體移植創(chuàng)造了有利條件。我們預計半年到一年內，她即可建立免疫耐受，停止抗排斥治療?！笔┚颊f。

“NCR201項目”并非我國科學家針對治愈帕金森病的首次嘗試。早在今年4月，上海瑞金醫(yī)院宣布，該院劉軍教授團隊同樣利用iPSC再生的多巴胺能神經(jīng)前體細胞，使一位有14年帕金森病病史的患者恢復運動功能。

而在更廣泛的疾病領域，近年來，我國科學家團隊更是數(shù)次取得突破性進展。

2024年4月和9月，上海長征醫(yī)院和天津市第一中心醫(yī)院接連宣布，醫(yī)生通過植入干細胞再生的胰島，成功挽救了2名糖尿病患者的生命。今年4月8日，由長征醫(yī)院殷浩團隊聯(lián)合開發(fā)的再生胰島療法，獲藥監(jiān)局臨床試驗默示許可。

上海兒童醫(yī)學中心團隊則在今年9月5日宣布，全球首次運用異體iPSC再生的血小板，成功治療了急性白血病、再生障礙性貧血及復雜先心病術后的患者。

瞄準落地臨床，最終運用于更廣大患者的目標，各項研究還在持續(xù)推進。

施炯表示，當下，研究面臨著兩個核心挑戰(zhàn)。一是處于不同疾病階段的帕金森病患者，病情各異，如何確定最佳的移植治療窗口，為不同患者制定個體化方案，是亟須明確的臨床問題。

二是由于患者大腦中仍存在病理微環(huán)境，長期看來，新植入的細胞會多大程度受到影響？未來，又能否運用基因工程技術等對這些細胞進行改造，提升其在體內的存活率與功能持久性？

“這都是需要長期研究、攻關的課題?！笔┚颊f，“iPSC技術的突破是全新的里程碑。它不僅能提供干細胞，更能在此基礎上進行復雜的基因編輯與調控，定制化地產(chǎn)生目標細胞。通過這種方法，只要有合適的靶點，理論上未來諸多疾病都可以被攻克?！?/p>

施炯介紹，此次的I期臨床試驗還在進行招募，后續(xù)根據(jù)治療情況，再穩(wěn)步將研究推進至II期臨床試驗階段。

而對李女士來說，她已回歸正常生活。6月完成治療后，很久不敢出遠門的她暑期帶著家人外出旅行。她說，一家人在景區(qū)走了整整一天，“他們都在喊腿疼，我卻沒什么感覺?！?/p>

來源：醫(yī)學界

校對：蔡 菜

運營：王奧雅

責編：汪 航

*“醫(yī)學界”力求所發(fā)表內容專業(yè)、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。