Graves’病 (GD) 是甲狀腺功能亢進的最主要原因，全球發(fā)病率約1%。它是一種主要累及甲狀腺的器官特異性自身免疫疾病。然而，對其免疫學(xué)認知主要基于外周血單個核細胞 (PBMC) 的研究，而對疾病發(fā)生的主戰(zhàn)場——甲狀腺組織內(nèi)部的免疫景觀，仍缺乏系統(tǒng)了解。促甲狀腺激素受體 (TSHR) 自身抗體的產(chǎn)生是GD的核心致病機制，但相關(guān)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的具體執(zhí)行者究竟包含哪些功能亞群，以及它是如何被觸發(fā)和調(diào)控的目前仍不明確。

近日，瑞金醫(yī)院寧光院士團隊在Advanced Science雜志發(fā)表題為Single-cell RNA Sequencing of Thyroid Tissues Reveals Pathogenesis of Graves' Disease的研究論文。該研究繪制了迄今最詳細的GD甲狀腺組織內(nèi)部的細胞圖譜，揭示出GD狀態(tài)免疫細胞亞群的功能特征。研究首次發(fā)現(xiàn)應(yīng)激監(jiān)測性γδ T/NK細胞在GD甲狀腺中特異性富集，直接監(jiān)測甲狀腺濾泡細胞應(yīng)激狀態(tài)，引起適應(yīng)性免疫重塑，建立起甲狀腺組織應(yīng)激與自身免疫激活的直接聯(lián)系。

研究團隊通過對12例GD和10例對照組的甲狀腺組織scRNA-seq和scTCR-seq分析，解析了甲狀腺組織內(nèi)部11個細胞類群的特征，觀察到病變甲狀腺組織中B細胞、血管內(nèi)皮細胞和壁細胞的顯著增加，這與GD高抗體水平和豐富的血管組織特征相一致。

進一步對T細胞亞群的精細分型揭示出在GD狀態(tài)下T細胞功能亞群的三個特征：(1) 甲狀腺中CD4+ T細胞以分泌IFN-γ的類群為主，缺乏Th2細胞亞群; (2) T外周輔助細胞（Tph）和GPR183+ Th1-like細胞共同營造了促進B細胞的微環(huán)境，從而支持了致病性的濾泡外B細胞活化；(3)多個具有效應(yīng)功能的CD8+ T細胞亞群顯著增加。

更重要的是，應(yīng)激監(jiān)測性γδ T在GD甲狀腺組織中顯著增多，并且在橋本氏甲狀腺炎(另一種甲狀腺自身免疫疾病)中未觀察到這一現(xiàn)象。通過對先天免疫類群細胞的分析發(fā)現(xiàn)，兩群和γδ T功能協(xié)同的NK細胞也病變組織中增多，它們共同通過分泌細胞因子XCL1/2招募招募1型經(jīng)典樹突狀細胞（cDC1），啟動適應(yīng)性免疫重塑。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺濾泡細胞 (TFC) 在GD狀態(tài)下處于應(yīng)激狀態(tài)，高表達γδ T細胞配體。GD病變組織來源的TFC在體外可以顯著促進γδ T細胞的增殖和激活。這些發(fā)現(xiàn)揭示出一條GD致病免疫過程中的TFC stress- γδ T/NK-cDC1-T 細胞的信號軸。

最后，研究團隊通過對成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞和壁細胞等基質(zhì)細胞類群的細致分析，分析了GD與HT在病理上的主要差異：GD中顯著的血管增生和相對局限的淋巴細胞浸潤的細胞學(xué)基礎(chǔ)。

本研究為GD構(gòu)建了一份極具價值的甲狀腺組織單細胞圖譜，揭示出GD免疫病理的高度復(fù)雜性，實現(xiàn)了對甲狀腺內(nèi)稀有細胞亞群的精細鑒定，豐富了對該疾病在單細胞層面的免疫認知。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激監(jiān)測性γδ T細胞在GD中作為聯(lián)系上皮細胞應(yīng)激與適應(yīng)性免疫失調(diào)的橋梁，為GD的致病機制提供了新的補充。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院寧光、王衛(wèi)慶、王曙和葉蕾為論文的通訊作者；周曉藝、叢嘉、彭榮光和楊滌塵為共同第一作者。此研究還得到了中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李玉姝教授和趙娜主治醫(yī)師、蘇州大學(xué)楊林教授、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院王俊研究員、暨南大學(xué)尹芝南教授和李振華教授的幫助。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508449

制版人：十一

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