2025年11月1日，復旦大學附屬中山醫(yī)院肝膽腫瘤內(nèi)科王鵬/李燁團隊在Nature Cancer上發(fā)表了文章Cryoablation plus sintilimab and lenvatinib in advanced or metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma: a phase 2 trail，公布了冷凍消融聯(lián)合信迪利單抗和侖伐替尼治療晚期肝內(nèi)膽管癌的一項II期臨床研究結(jié)果。

晚期膽管癌二線治療缺乏有效治療方案，目前針對一線治療失敗的晚期膽管癌的二線治療方案，其客觀有效率（ORR）僅維持在5%左右，無進展生存期（PFS）維持在2-4個月。

復旦大學附屬中山醫(yī)院肝膽腫瘤內(nèi)科王鵬團隊近期完成了一項針對晚期膽管癌二線治療的研究者發(fā)起、單臂、II期臨床研究（CASTLE-01，NCT05010668），確認了冷凍消融（Cryoablation，CA）聯(lián)合信迪利單抗（sintilimab，ST）和侖伐替尼（lenvatinib，LE），即“CASTLE方案”治療晚期肝內(nèi)膽管癌的治療模式。結(jié)果顯示：所有入組患者中， ORR達到75%，無進展生存期（PFS）達到16.8個月，總生存期（OS）達到25.4個月，且安全性良好。

基于肝穿刺時空動態(tài)多組學研究，團隊揭示了CASTLE方案的協(xié)同效應機制：

1. 冷凍消融打頭陣：冷凍消融裂解腫瘤細胞，釋放新抗原，激活抗原遞呈，啟動CD8+T細胞免疫應答。兩周后，活化的CD8+T細胞進入外周血，但這些細胞卻難以穿越異常腫瘤血管和突破腫瘤間質(zhì)屏障，無法有效接觸并殺傷腫瘤細胞。

2. 靶向治療破壁壘： 加入侖伐替尼可發(fā)揮雙重作用：首先，促進腫瘤血管正?；龠MT細胞跨血管浸潤至腫瘤。其次，侖伐替尼瓦解腫瘤間質(zhì)屏障，使T細胞深入癌巢，識別并清除腫瘤細胞。

3. 免疫治療再賦能： 抗PD-1免疫治療貫穿全程，解除免疫抑制微環(huán)境介導的T細胞活化與功能耗竭，將整個免疫殺傷效應協(xié)同放大。

因此，該研究提示，冷凍消融、免疫治療、靶向治療，三者精密協(xié)同，缺一不可，共同將抗腫瘤免疫轉(zhuǎn)化為臨床療效。

Nature Cancer

近期，由復旦大學附屬中山醫(yī)院肝膽腫瘤內(nèi)科王鵬教授牽頭的“冷熱復合消融聯(lián)合替雷利珠單抗和侖伐替尼對比FOLFOX6二線治療晚期肝內(nèi)膽管癌患者：一項多中心、隨機、對照臨床研究”（NCT06860477）已正式啟動，未來該研究結(jié)果有望填補目前膽管癌無有效二線治療方案的空白。

復旦大學附屬中山醫(yī)院肝膽腫瘤內(nèi)科王鵬為本文通訊作者，李燁副主任醫(yī)師為該論文共同通訊作者。復旦大學附屬中山醫(yī)院2022級博士生顧思佳和2023級直博生羅齊宇為該論文共同第一作者。該研究還得到復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院孟志強教授團隊大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-025-01058-2

制版人： 十一

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