2025年10月2日，《Nature Medicine》發(fā)表了一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，評(píng)估了減肥藥物在減輕體重及改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥方面的療效與安全性。研究發(fā)現(xiàn)：司美格魯肽與替爾泊肽的減重幅度更大，且均能促進(jìn)血糖恢復(fù)、實(shí)現(xiàn)2型糖尿病緩解并降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03978-z

研究背景

超重與肥胖的患病率正快速攀升，會(huì)造成代謝性疾病、心血管疾病、癌癥及總體死亡率的顯著上升。僅依靠飲食與運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)往往效果不足，近年來新型減肥藥物的研發(fā)取得了重要進(jìn)展。但目前直接比較減肥藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）有限，網(wǎng)絡(luò)Meta分析能夠通過間接比較突破這一局限。

本研究旨在通過整合截至2025年1月31日的歐洲現(xiàn)有所有減肥藥物的公開數(shù)據(jù)，提供關(guān)于減肥藥療效與安全性的全面評(píng)估依據(jù)。

研究方法

文獻(xiàn)檢索及篩選

通過檢索Medline和Embase數(shù)據(jù)庫（截止日期2025年1月31日），納入符合以下條件的安慰劑對(duì)照或陽性對(duì)照RCT：

• ≥18歲的肥胖（BMI≥30 kg/m2）或超重（BMI＞25 kg/m2）患者；
  

• 治療周期不少于48周；

• 試驗(yàn)組藥物已獲批且至少一個(gè)歐洲肥胖研究協(xié)會(huì)（EASO）成員國上市（截至2025年1月31日）；

• 對(duì)照組為安慰劑或其它減肥藥物。

研究終點(diǎn)

主要終點(diǎn)為研究結(jié)束時(shí)總體重減輕百分比（TBWL%）。次要終點(diǎn)包括1年、2年及≥3年TBWL%，血脂，血壓，糖化血紅蛋白（HbA1c），空腹血糖（FPG），心理健康，嚴(yán)重不良事件，生活質(zhì)量，心血管發(fā)病和死亡，肥胖相關(guān)并發(fā)癥緩解情況及全因死亡。

統(tǒng)計(jì)分析方法

網(wǎng)絡(luò)Meta分析僅針對(duì)至少包含10項(xiàng)RCT的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行。對(duì)于其他結(jié)局指標(biāo)，數(shù)據(jù)支持的話則進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析。亞組中僅有一項(xiàng)RCT時(shí)，采用描述性方式呈現(xiàn)結(jié)果。連續(xù)變量采用均值及95%CI表示，分類變量采用Mantel-Haenszel比值比表示，所有計(jì)算均基于隨機(jī)效應(yīng)模型。

研究結(jié)果

研究納入60,307名患者（其中32,598例接受藥物治療，27,709例接受安慰劑），共納入56項(xiàng)RCT，共60組比較，58組安慰劑對(duì)照，另兩組頭對(duì)頭比較為利拉魯肽vs奧利司他、司美格魯肽vs利拉魯肽。

所有比較中，涉及奧利司他360 mg（22組比較）、司美格魯肽2.4 mg（14組比較）、利拉魯肽3.0 mg（11組比較）、替爾泊肽10-15 mg（6組比較）、納曲酮/安非他酮32/360 mg（5組比較）以及芬特明/托吡酯15/92 mg（2組比較）。

減重效果

55個(gè)比較的網(wǎng)絡(luò)Meta分析顯示，與安慰劑相比，所有藥物顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著更高的TBWL%，司美格魯肽和替爾泊肽的TBWL%估計(jì)值>10%。

圖.不同時(shí)間的藥物減重效果（TBWL%）森林圖

體重反彈：四項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了停止藥物治療后的體重反彈數(shù)據(jù)，利拉魯肽停藥12周、司美格魯肽停藥26周、替爾泊肽停藥52周、司美格魯肽停藥52周，體重分別反彈了治療期間所減體重的47%、43%、67%和53%。

其它體重指標(biāo)：替爾泊肽和司美格魯肽在腰圍和BMI上均顯示出更顯著的改善效果。

除奧利司他外，所有藥物體重減輕≥5%的患者比例均顯著優(yōu)于安慰劑組。司美格魯肽、替爾泊肽，及部分利拉魯肽治療中，體重減輕>20%患者比例更高。替爾泊肽治療中，體重減輕≥25%的患者比例顯著更高（OR 33.8，95%CI 18.4-61.9，P<0.001）。

代謝指標(biāo)：血糖、血壓、血脂

替爾泊肽降低HbA1c的效果顯著優(yōu)于其它藥物，而利拉魯肽和司美格魯肽在降低FPG方面優(yōu)于其它藥物。

奧利司他降低總膽固醇的效果最為顯著，芬特明/托吡酯相較于安慰劑也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著結(jié)果。替爾泊肽、納曲酮/安非他酮和利拉魯肽的高密度脂蛋白膽固醇水平的提升幅度更大。司美格魯肽、芬特明/托吡酯、奧利司他和利拉魯肽可顯著降低甘油三酯水平。

納曲酮/安非他酮與收縮壓的顯著升高相關(guān)。除利拉魯肽外，其它藥物均對(duì)收縮壓產(chǎn)生顯著的有利影響，部分藥物（芬特明/托吡酯、替爾泊肽和奧利司他）對(duì)舒張壓也顯著有益。

表.不同藥物對(duì)代謝指標(biāo)的影響

心血管結(jié)局

總計(jì)有33項(xiàng)、37項(xiàng)和7項(xiàng)RCT分別報(bào)告了主要不良心血管事件（MACE）、心血管死亡以及心衰住院：

• 司美格魯肽與MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)；

• 司美格魯肽和納曲酮/安非他酮與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)；

• 替爾泊肽顯著降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，司美格魯肽呈現(xiàn)降低趨勢但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

安全性

除納曲酮/安非他酮與抑郁風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)外，未發(fā)現(xiàn)其它藥物與企圖自殺或抑郁風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián)。

司美格魯肽與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)；其它藥物對(duì)該終點(diǎn)未顯示顯著影響。

除納曲酮/安非他酮外，所有藥物與安慰劑相比均未呈現(xiàn)嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。治療中斷率與安慰劑組相當(dāng)，組間無顯著差異。

并發(fā)癥

并發(fā)癥

研究數(shù)

效果

心血管疾病

2

司美格魯肽和納曲酮/安非他酮均較安慰劑顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)；

司美格魯肽與主要不良心血管事件和急性心梗風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)；

納曲酮/安非他酮可降低心血管死亡。

心衰住院

3

司美格魯肽和替爾泊肽均顯著降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病前期

2

奧利司他、利拉魯肽、替爾泊肽和司美格魯肽均能有效降低糖尿病前期患者的總體重減輕百分比、HbA1c和FPG。前三者與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)。后三者較安慰劑更可能實(shí)現(xiàn)血糖恢復(fù)正常。

2型糖尿病

11

替爾泊肽、司美格魯肽和納曲酮/安非他酮顯著改善HbA1c和FPG。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病

2

替爾泊肽可降低天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肝臟硬度值，并與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎緩解率顯著升高及肝纖維化至少一個(gè)等級(jí)的改善相關(guān)；

替爾泊肽和司美格魯肽均較安慰劑更大程度的減少肝臟脂肪。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

1

替爾泊肽可降低呼吸暫停低通氣指數(shù)。

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎

2

司美格魯肽可減輕膝關(guān)節(jié)疼痛并改善軀體功能。

當(dāng)前藥物的總體減重療效差異較大，替爾泊肽、司美格魯肽以及芬特明/托吡酯（程度稍弱）顯示出較好的減重效果，達(dá)到預(yù)定減重目標(biāo)的患者比例也更高。

在2型糖尿病患者中，司美格魯肽和替爾泊肽降低HbA1c和FPG的效果更優(yōu)，可以使部分患者達(dá)到糖尿病緩解。在糖尿病前期人群中，兩者預(yù)防糖尿病發(fā)生的效果也更為突出。所有藥物均能改善血脂譜，其中奧利司他因抑制腸道脂肪吸收對(duì)總膽固醇效果顯著。多數(shù)藥物可降低甘油三酯，減重幅度越大者效果越明顯。除納曲酮/安非他酮可能升高收縮壓外，其他藥物均能改善血壓。

心血管結(jié)局試驗(yàn)顯示，司美格魯肽可降低MACE風(fēng)險(xiǎn)。司美格魯肽和替爾泊肽均可減少心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。司美格魯肽和納曲酮/安非他酮降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，替爾泊肽的影響尚待明確。

替爾泊肽顯著降低呼吸暫停低通氣指數(shù)，司美格魯肽可緩解膝骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛和功能受限，這些效益主要源于減重本身而非藥物特異性作用。

局限性：

• 研究人群存在異質(zhì)性，參與者基線BMI、年齡、并發(fā)癥差異可能會(huì)影響治療效果；

• 特殊人群（BMI≥40、老年人、青少年等）數(shù)據(jù)有限；

• 多數(shù)試驗(yàn)為安慰劑對(duì)照，頭對(duì)頭比較試驗(yàn)較少；

• 安慰劑對(duì)照組的生活方式干預(yù)強(qiáng)度不同，可能影響結(jié)果；

• 長期安全性、體成分變化等關(guān)鍵指標(biāo)報(bào)告不全面；

• 超過兩年的減重維持、代謝影響、安全性數(shù)據(jù)較少，無法評(píng)估治療獲益持久性；

• 網(wǎng)絡(luò)Meta分析通過假設(shè)特定干預(yù)措施的相對(duì)效應(yīng)在所有納入研究中具有一致性來整合多項(xiàng)試驗(yàn)的證據(jù)。但其實(shí)研究設(shè)計(jì)和受試者特征未必具有同質(zhì)性。盡管主要分析中未檢測到顯著不一致性（H指數(shù)<3），結(jié)果解讀時(shí)仍需考慮試驗(yàn)人群和研究方法存在的差異。

研究結(jié)論

因?yàn)槟承┧幬镌隗w重減輕和/或特定肥胖并發(fā)癥方面表現(xiàn)出比其他藥物更顯著的效果，臨床實(shí)踐中需要根據(jù)肥胖相關(guān)并發(fā)癥的類型和嚴(yán)重程度來定制肥胖藥物治療方案。本研究強(qiáng)烈推薦肥胖患者早期干預(yù)，以預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：Nat Med 31, 3317–3329 (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03978-z