呼吸道過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎等，影響著全球數(shù)億人口。盡管引發(fā)過敏的病原體（如霉菌孢子、塵螨、花粉等）在結(jié)構(gòu)和來源上差異巨大，但它們卻都能激活相似的免疫機制——即所謂的2型免疫反應。這種免疫反應以嗜酸性粒細胞、肥大細胞和輔助T細胞2型（Th2）活化、IgE升高為特征，長期以來科學家困惑于：為何結(jié)構(gòu)迥異的過敏原會引發(fā)如此相似的免疫應答？

來自北京生命科學研究所、中國科學院、清華大學等科研院所科學家聯(lián)合研究，以常見的霉菌過敏原Alternaria alternata為模型，系統(tǒng)解析了其誘發(fā)2型免疫反應的核心機制，研究結(jié)果顯示 “膜孔形成蛋白”（P ore forming protein） 是關(guān)鍵， 是過敏性氣道炎癥的常見刺激因子之一，并揭示了其免疫激活機制。相關(guān)研究發(fā)表著名的CNS期刊Nature。

研究者通過六步生化分離，鑒定出Aeg-S （16.5 kDa） 和Aeg-L （55 kDa 是其核心免疫刺激成分。這兩個蛋白 共同形成一種跨膜孔道復合物，能在氣道上皮細胞膜上穿孔。通過冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，研究人員首次解析了該復合物的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其由18個Aeg-L和36個Aeg-S亞基組成，形成一個直徑約9納米的巨大孔道。 它們的協(xié)同穿孔作用可作為有效的II型免疫佐劑，支持抗原特異性輔助性T細胞2（Th2）和免疫球蛋白E（IgE）反應。缺乏成孔活性的基因工程改造的鏈格孢菌（A. alternata）菌株不會在小鼠中誘發(fā)過敏反應。此外，來自不同物種的成孔蛋白，盡管結(jié)構(gòu)和膜靶點存在差異，但足以觸發(fā)呼吸道過敏。

圖：Aeg-S與Aeg-L形成跨膜孔道的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)圖

在小鼠模型中，單獨給予Aeg-S或Aeg-L均無法誘導過敏反應，但兩者聯(lián)合使用則能顯著誘導肺部嗜酸性粒細胞浸潤、Th2細胞擴增和IgE升高，成功模擬了A. alternata引發(fā)的過敏性氣道炎癥。有意思的是來自不同物種（如海葵、蘑菇、線蟲等）的多種穿孔蛋白毒素（PFTs），盡管結(jié)構(gòu)和靶點不同，也都能在小鼠中誘導類似的過敏反應。這表明，細胞膜穿孔本身可能是多種過敏原觸發(fā)2型免疫反應的“共同信號”。

圖：Aeg-S與Aeg-L誘導小鼠過敏性氣道炎癥的實驗結(jié)果

氣道上皮細胞的穿孔通過兩種機制啟動過敏反應：一種機制觸發(fā)IL-33釋放，另一種機制涉及Ca2?內(nèi)流，從而激活MAPK信號通路和II型炎癥基因表達。這些發(fā)現(xiàn)有助于深入了解II型免疫反應如何檢測由結(jié)構(gòu)多樣的刺激引起的常見擾動。靶向上皮穿孔的下游信號通路可能為治療呼吸道過敏開辟新的途徑。

總之本研究首次揭示了細胞膜穿孔作為2型免疫反應的通用感知機制，為理解過敏性疾病的共同發(fā)病機制提供了全新視角。未來可通過阻斷穿孔蛋白活性、干預鈣信號或MAPK通路，開發(fā)針對呼吸道過敏疾病的廣譜治療策略。

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