蛋白酶因其催化高效、底物專一、生物安全好等優(yōu)勢(shì)，是腦化學(xué)研究中的重要分子工具，在神經(jīng)化學(xué)傳感與神經(jīng)調(diào)控等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。然而，天然酶活性嚴(yán)格受其生物分布、化學(xué)微環(huán)境、蛋白質(zhì)翻譯后修飾等因素限制，在實(shí)際應(yīng)用中面臨諸多挑戰(zhàn)。因此，如何突破天然酶的功能局限，發(fā)展高性能蛋白質(zhì)工具，成為該領(lǐng)域研究中亟需解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

近日，毛蘭群教授團(tuán)隊(duì)在Science Advances上在線發(fā)表題為

Remolding Laccase for Whole-Cell and in vivo Modulation of Dopamine Signal

該研究通過(guò)金屬與氨基酸殘基間配位作用的差異和順序組裝策略，在蛋白質(zhì)亞基界面構(gòu)建了高動(dòng)態(tài)的雙金屬異核催化位點(diǎn)（Ru-Cu），并成功制備了人工金屬酶RuCu-SLAC?；谠摦惡舜呋稽c(diǎn)的動(dòng)態(tài)偶合，RuCu-SLAC可通過(guò)自適應(yīng)催化反應(yīng)路徑，抵抗OH-對(duì)于天然酶催化性能的抑制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)生理pH下四電子氧還原偶合多巴胺氧化反應(yīng)的高效催化，突破了天然漆酶在生理環(huán)境下活性低的局限。

研究結(jié)果表明，RuCu-SLAC在生理pH范圍內(nèi)均具備超越天然酶（native-SLAC）的催化活性，最高可達(dá)一個(gè)數(shù)量級(jí)。同時(shí)，RuCu-SLAC可通過(guò)四電子氧還原偶合兒茶酚胺分子的選擇性氧化，實(shí)現(xiàn)無(wú)ROS生成的多巴胺濃度調(diào)控。通過(guò)脂質(zhì)體介導(dǎo)的細(xì)胞遞送，RuCu-SLAC可分別通過(guò)對(duì)多巴胺及其底物L(fēng)-Dopa的催化氧化，有效干預(yù)細(xì)胞內(nèi)多巴胺的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而降低并維持（24 h內(nèi)）多巴胺囊泡內(nèi)容物的含量和前膜釋放水平，實(shí)現(xiàn)全細(xì)胞的多巴胺信號(hào)下調(diào)。

在活體層次，RuCu-SLAC在小鼠紋狀體腦區(qū)的原位注射可有效降低刺激誘導(dǎo)下多巴胺的瞬態(tài)升高，顯著降低細(xì)胞外基質(zhì)中的多巴胺水平。相比于人工腦脊液（aCSF），RuCu-SLAC可將多巴胺濃度降低至30%以下，表現(xiàn)出干預(yù)多巴胺信號(hào)傳遞的潛力。

該進(jìn)展提出了利用人工金屬蛋白酶實(shí)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控的新策略，為發(fā)展神經(jīng)疾病干預(yù)工具提供了新的路徑。

北京師范大學(xué)毛蘭群教授、吳菲教授與中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所于萍研究員為論文共同通訊作者，北京師范大學(xué)博士后楊孝悌、清華大學(xué)X-射線晶體學(xué)平臺(tái)范仕龍高級(jí)工程師和北京市科學(xué)技術(shù)研究院劉晶副研究員為共同第一作者。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady3842

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！