撰文 |Sure

維持組織穩(wěn)態(tài)需要多種類型的巨噬細胞在不同的組織 生態(tài)位 （niche）中協同工作。這些生態(tài)位通常位于上皮、血管、神經等特定微環(huán)境中，不同的生態(tài)位賦予巨噬細胞特定的功能【1-3】。例如，血管相關巨噬細胞不僅清除病原體，還參與血管生成、血流維持和局部免疫調節(jié)。已有大量研究表明，這種生態(tài)位特異性在組織的功能維持中起著關鍵作用。然而，隨著機體衰老，這些組織生態(tài)位本身會出現退化或稀疏化（rarefication）【4-6】。血管生態(tài)位尤其脆弱，其結構與功能的下降被認為是多種老年性疾病的重要機制之一，包括肌少癥、慢性難愈性創(chuàng)傷以及阿爾茨海默病等。這些疾病中一個共同的特征是組織的血液灌注受損，毛細血管功能下降，營養(yǎng)與氧輸送效率變差，從而進一步惡化組織環(huán)境。雖然我們知道血管會隨年齡減少和功能衰退，但不清楚局部血管生態(tài)位的免疫細胞，尤其是組織駐留型巨噬細胞，在這一過程中扮演了怎樣的角色。

近日， 來自 美國 紐約大學醫(yī)學院 的 Dan R. Littman 課題組 在 Nature 上 發(fā)表了論文 Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing 。 在本研究中，毛細血管相關巨噬細胞（CAM s ）隨年齡 增加而 減少 ， 導致血管功能退化，但這一過程可通過外源刺激恢復CAM數量而逆轉。揭示了局部免疫細胞 （特定生態(tài)位的組織駐留巨噬細胞） 與血管老化之間的直接因果關系 。

皮膚作為一個血管豐富、可直接活體觀察的器官，同時還存在特定的血管相關巨噬細胞群體 ， 是研究 巨噬細胞功能 的理想模型。 作者首先針對 皮膚毛細血管相關巨噬細胞（capillary-associated macrophages，CAMs）在衰老過程中 是 如何變化 的這一問題進行研究。他們 利用Csf1r eGFP 小鼠 標記巨噬細胞 ，配合改良的活體顯微鏡技術，在同一只小鼠不同年齡階段（1–18個月）長期追蹤皮膚巨噬細胞。 研究發(fā)現，乳頭真皮層CAMs數量隨年齡增加顯著減少，遠超其他皮膚層次，表明這是生態(tài)位特異性的巨噬細胞流失。通過追蹤 淺表毛細血管紅細胞（RBC）流動，同時使用雙報告系統(tǒng)標記CAMs ，作者發(fā)現 缺乏CAM伴隨的毛細血管更容易發(fā)生RBC流動受阻 ，提示我們 CAM的存在與局部血流灌注直接相關。 作者還利用化學和遺傳手段特異性清除CAMs，證實CAMs對毛細血管功能具有直接因果作用。此外，在人類皮膚樣本中也觀察到 乳頭真皮的CAM s 覆蓋也隨 年齡增長而 下降，且下降速度快于毛細血管自身減少 ，說明這一現象具有跨物種保守性。這些結果提示我們，乳頭真皮層的CAMs在老化過程中率先減少，這一減少直接導致毛細血管灌注功能下降，是血管生態(tài)位退化的重要早期標志。

接下來，作者進一步研究CAMs是如何發(fā)揮作用的。首先，長期追蹤發(fā)現， 那些在 衰老 過程中最終會逐漸退化、回縮并消失的毛細血管，在早期階段就已經表現出明顯較低的CAM s 覆蓋率 ，說明 缺乏CAM s 是毛細血管退化的早期信號。 隨后，研究人員利用激光誘導的毛細血管微血栓模型，發(fā)現 CAM s 能夠在損傷點周圍約80 μm范圍內迅速聚集，并在2天內吞噬血栓 碎片 ，從而幫助血流重新恢復。 機制研究表明 ，CX3CR1缺失會阻斷CAM s 的定向募集，使毛細血管再灌注明顯延遲；而 巨噬細胞 缺失RAC1則削弱了其吞噬功能，即使CAM s能被招募 ，也無法完成有效修復，最終導致血管退化加速。 重要的是， 在 衰老 組織中，鄰近有CAM s 的血管修復能力顯著優(yōu)于缺乏CAM s 的血管，說明這種保護作用在衰老過程中依然存在。 因此，作者得出結論：CAMs通過CX3CR1介導的定向募集和RAC1依賴的吞噬清除機制維持毛細血管通暢并延緩血管網絡退化，一旦這些機制受損，血管修復能力便會大幅下降。

文章的最后，作者探討了 為什么CAM s 會隨著年齡增長而減少，以及這種減少是否可以被逆轉。研究發(fā)現，乳頭真皮區(qū)域的CAM s 數量減少主要源于自身增殖更新不足和空間分布失衡。骨髓嵌合實驗顯示，這類巨噬細胞幾乎不依賴外周單核細胞補充；譜系追蹤進一步證實，它們分裂緩慢且子細胞停留在原位，導致部分區(qū)域缺乏覆蓋。局部小范圍清除CAM s 無法誘導補位，而明顯組織損傷可通過CCR2相關信號招募新細胞。最后，研究者在老年小鼠皮膚中注射CSF1-Fc，顯著增加了CAM s 數量，并且改善了毛細血管的基礎血流與修復能力。這說明CAM s 減少并不是不可逆的過程，而是由于增殖更新不足與空間分布不均造成的。一旦通過外源信號刺激局部增殖，就有可能恢復CAM s 密度，從而改善老化組織中的血管功能。

總的來說，這項研究揭示了CAMs在維持血管功能中的關鍵作用。隨著年齡增長，CAMs逐漸減少，導致局部血流障礙和血管網絡退化；其減少的根本原因是增殖更新不足和空間分布失衡。通過外源信號（如CSF1-Fc）刺激，可恢復CAMs數量并改善老年組織的血管功能，說明這種衰老過程具有可逆性。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09639-y

制版人： 十一

參考文獻

1. Chakarov, S. et al. Two distinct interstitial macrophage populations coexist across tissues in specific subtissular niches.Science363, eaau0964 (2019).

2. Okabe, Y. & Medzhitov, R. Tissue biology perspective on macrophages.Nat. Immunol.17, 9–17 (2016).

3. Guilliams, M., Thierry, G. R., Bonnardel, J. & Bajenoff, M. Establishment and maintenance of the macrophage niche.Immunity52, 434–451 (2020).

4. Fukada, K. & Kajiya, K. Age-related structural alterations of skeletal muscles and associated capillaries.Angiogenesis23, 79–82 (2020).

5. Grunewald, M. et al. Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span.Science373, eabc8479 (2021).

6. Pluvinage, J. V. & Wyss-Coray, T. Systemic factors as mediators of brain homeostasis, ageing and neurodegeneration.Nat. Rev. Neurosci.21, 93–102 (2020).

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