肝細(xì)胞癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率與死亡率居高不下。對(duì)于晚期或不耐受手術(shù)的肝癌患者，放療是一種重要的局部治療手段。然而，腫瘤細(xì)胞的放療抵抗仍是導(dǎo)致治療失敗的主要原因，其背后的分子機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，亟待深入闡明。

近日，海軍軍醫(yī)大學(xué) 第三附屬 醫(yī)院程樹群教授 與蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院 的焦旸、曹建平教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Therapy期刊上發(fā)表題為RAC1 Directly Phosphorylates Both PKM2 and FBP1 to PromoteRadioresistancein Hepatocellular Carcinoma的研究論文，該研究報(bào)道了RAC1可作為一種新型蛋白激酶，通過直接磷酸化丙酮酸激酶M2（ PKM2 ）和果糖-1,6-二磷酸酶1（ FBP1 ），驅(qū)動(dòng)糖代謝重編程，誘導(dǎo)肝癌放療抵抗的全新機(jī)制，為克服肝癌放療抵抗提供了新的靶點(diǎn)與治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過臨床樣本分析， 發(fā)現(xiàn) RAC1 在放療不敏感的 肝癌 患者中顯著高表達(dá)。進(jìn)一步的 體內(nèi)體外 功能實(shí)驗(yàn) 也證實(shí) ， 敲低 RAC1 可有效增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，并抑制移植瘤的生長；而過表達(dá) RAC1 則顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的克隆形成能力并抑制凋亡，誘導(dǎo)放療抵抗。

機(jī)制研究表明， RAC1 除了其經(jīng)典的 GTP 酶功能外，還具備蛋白激酶活性，可直接磷酸化 PKM2 的第 172 位絲氨酸（ S172 ）和 FBP1 的第 309 位蘇氨酸（ T309 ）。并且， RAC1 介導(dǎo)的 PKM2 S172 磷酸化 增強(qiáng)了其丙酮酸激酶活性，而 FBP1 T309 磷酸化則抑制了其果糖 -1,6- 二磷酸酶活性。這種對(duì)糖酵解和糖異生途徑關(guān)鍵酶的“雙向調(diào)控”，共同導(dǎo)致了糖酵解通量的顯著增強(qiáng)，使腫瘤細(xì)胞在放療壓力下仍能維持能量和生物合成需求，從而存活并增殖。

為逆轉(zhuǎn)高表達(dá) RAC1 導(dǎo)致 的 肝癌 放療抵抗，研究人員通過高通量虛擬篩選，從 FDA 已批準(zhǔn)藥物庫中篩選出膦甲酸鈉。生化與生物物理實(shí)驗(yàn)表明，膦甲酸鈉能夠直接結(jié)合 RAC1 并抑制其 GTP 酶活性。在肝癌移植瘤模型中，聯(lián)合使用膦甲酸鈉與放療，相較于任一單一治療，表現(xiàn)出最強(qiáng)的腫瘤生長抑制效果，并伴隨著 PKM2 pS172 和 FBP1 pT309 磷酸化水平的顯著下調(diào)， 展現(xiàn)出 了 良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

綜上，該研究揭示了 RAC1 做為蛋白激酶介導(dǎo)肝癌代謝重構(gòu)及放療抵抗的具體機(jī)制也為臨床提高肝癌放療敏感性，改善患者預(yù)后提供了新的靶點(diǎn)和候選藥物，對(duì)推進(jìn)肝癌的精準(zhǔn)治療具有重要意義。

海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院程樹群教授、 蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院的焦旸、曹建平教授 為本文通訊作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院蔣亞波主治醫(yī)師為文章第一作者， 蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院 周凱笑博士，海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院衛(wèi)旭彪副主任醫(yī)師，馮錦凱博士為文章的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.10.049

制版人：十一

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