近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤治療中取得了革命性進(jìn)展，但由于腫瘤免疫微環(huán)境的異質(zhì)性，檢查點(diǎn)抑制劑的療效存在顯著個(gè)體差異，如何精準(zhǔn)有效的篩選出合適病人仍是免疫治療的重大挑戰(zhàn)【1】。γ-干擾素（IFN-γ）作為腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，發(fā)揮關(guān)鍵的抗腫瘤功能。然而，腫瘤細(xì)胞針對(duì)γ-干擾素也發(fā)展出了負(fù)反饋機(jī)制，即誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，這將大大降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性【2】。目前，哪些關(guān)鍵因素控制著γ-干擾素是否誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，以及這些關(guān)鍵信號(hào)如何調(diào)控抗腫瘤免疫等都尚不清楚。

為進(jìn)一步探究腫瘤細(xì)胞PD-L1調(diào)控機(jī)制及其靶向抑制的新策略；近日，中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳亮團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊Cell Death and Differentiation上發(fā)表題為TRIM11 potentiates antitumor immunity via blocking IFNγ/PD-L1 axis的研究論文，揭示了E3連接酶TRIM11在免疫微環(huán)境中發(fā)揮腫瘤抑制因子的功能與調(diào)控機(jī)制。

我們及其他研究者此前已報(bào)道，TRIM家族蛋白通過(guò)降解正?；虍惓５鞍踪|(zhì)，在腫瘤發(fā)生和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其中TRIM11具有尤為強(qiáng)烈的活性，既能促進(jìn)腫瘤發(fā)生，又能通過(guò)維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)來(lái)抵御神經(jīng)退行性病變。然而，腫瘤細(xì)胞中的TRIM11是否調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫仍不清楚。本研究揭示了TRIM11通過(guò)調(diào)控JAK1及IFN-γ/PD-L1免疫應(yīng)答信號(hào)通路來(lái)控制抗腫瘤免疫的分子機(jī)制。據(jù)我們所知，本發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)TRIM11在腫瘤微環(huán)境中亦可發(fā)揮腫瘤抑制因子功能。因此，TRIM11在腫瘤發(fā)生中具有雙重作用，其功能取決于特定的腫瘤微環(huán)境：在免疫學(xué)意義上的“冷”腫瘤中促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而在“熱”腫瘤中增強(qiáng)抗腫瘤免疫。在特定條件下靶向提升TRIM11表達(dá)，或可為癌癥免疫療法提供潛在的聯(lián)合治療策略。

具體來(lái)講，我們發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶TRIM11在干擾素-γ（IFN-γ）處理后顯著穩(wěn)定化，從而阻斷PD-L1的誘導(dǎo)表達(dá)。TRIM11通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）活性并在局部腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)抗腫瘤免疫，發(fā)揮腫瘤抑制因子功能。機(jī)制上，TRIM11與JAK1通過(guò)翻譯后修飾相互作用并實(shí)現(xiàn)雙向調(diào)控。JAK1通過(guò)磷酸化TRIM11，減少其K48連接型多泛素化及后續(xù)蛋白酶體降解，從而穩(wěn)定并激活該蛋白。與此同時(shí)，TRIM11通過(guò)K63連接的多泛素化抑制JAK1，從而抑制下游JAK/STAT信號(hào)通路，尤其降低PD-L1表達(dá)。這在IFN-γ存在時(shí)增強(qiáng)了CTL活性并強(qiáng)化抗腫瘤效應(yīng)。此外，TRIM11、IFN-γ及CD8+ T細(xì)胞低表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)，而TRIM11表達(dá)水平可預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了TRIM11/JAK1軸在IFN-γ誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)中的作用機(jī)制，提示其作為增強(qiáng)癌癥免疫療效的潛在治療靶點(diǎn)。

泛素連接酶TRIM11通過(guò)抑制IFNγ/PD-L1信號(hào)軸促進(jìn)抗腫瘤免疫示意圖

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01610-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

[1] Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age.Nature.2011;480:480-9.

[2] Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Horikawa N, Murakami R, Yamaguchi K, Yoshioka Y, Baba T, Konishi I, Mandai M. IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer.British journal of cancer.2015;112:1501-9.

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