“來去自如”—電化學(xué)切換缺電子芳烴去芳構(gòu)化1,4-氫烷基化與C(sp2)–H烷基化反應(yīng)

第一作者：萬超

通訊作者：夏吾炯、郭林、朱宸

通訊單位：哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）、寧波東方理工大學(xué)

論文DOI：https://doi.org/10.1038/s41557-025-02001-9

全文速覽

芳烴的去芳構(gòu)官能團(tuán)化是一種強(qiáng)大的合成策略，能夠快速組裝復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該過程面臨的主要挑戰(zhàn)在于克服芳烴固有的芳香性。利用有機(jī)電解的潛力，本研究開發(fā)了一種針對缺電子芳烴和雜芳烴的去芳構(gòu)化順式-1,4-氫烷基化反應(yīng)。這種電化學(xué)方法在溫和、操作簡便且可放大的條件下進(jìn)行，能夠以高化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性合成烷基化順式-1,4-環(huán)己二烯。此外，該烷基化方案具有可控性和可切換性。通過使用鈮板作為陽極和四丁基溴化銨作為電解質(zhì)，還可以通過電解對（雜）芳烴實(shí)現(xiàn)對位選擇性的C(sp2)?H烷基化反應(yīng)。這兩類反應(yīng)均展現(xiàn)出廣泛的底物適用范圍，并與多種缺電子芳烴和烷基溴化物表現(xiàn)出優(yōu)異的兼容性。此外，研究還進(jìn)行了初步的機(jī)理探討和密度泛函理論計算，以闡明反應(yīng)機(jī)理并合理解釋觀察到的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。

背景介紹

芳烴去芳構(gòu)化反應(yīng)（Dearomatization）能夠?qū)⒏叨确€(wěn)定的芳香族化合物轉(zhuǎn)化為非芳香性的三維結(jié)構(gòu)，這對于構(gòu)建復(fù)雜的分子骨架尤為重要。這種反應(yīng)通常具有高度的選擇性，可以通過精確的反應(yīng)條件設(shè)計來控制產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。然而，傳統(tǒng)的去芳構(gòu)化方法，如Birch還原，往往需要在低溫下使用液氨和活潑金屬，這些條件不僅危險，而且操作復(fù)雜，后處理過程也較為繁瑣。此外，去芳構(gòu)化反應(yīng)在處理具有多個反應(yīng)位點(diǎn)的底物時可能會面臨選擇性問題，導(dǎo)致產(chǎn)生多種副產(chǎn)物。

傅克烷基化反應(yīng)（Friedel-Crafts alkylation）則是一種溫和且操作簡便的方法，適用于在芳香環(huán)上引入烷基和?；?。該反應(yīng)條件相對溫和，通常在酸性條件下進(jìn)行，適合大規(guī)模生產(chǎn)，且成本較低，適合工業(yè)應(yīng)用。然而，傅克烷基化反應(yīng)也存在一些局限性。例如，吸電子基團(tuán)（如酯基、氰基、羧基等）使芳環(huán)電子密度大幅下降，反應(yīng)往往無法進(jìn)行。此外，現(xiàn)有C(sp2)–H烷基化多依賴過渡金屬催化，需導(dǎo)向基團(tuán)且高溫，對位遠(yuǎn)程選擇性仍難控制。

圖文解析

圍繞這些挑戰(zhàn)性問題，哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）的夏吾炯、郭林團(tuán)隊(duì)與寧波東方理工大學(xué)朱宸等研究者合作在Nature Chemistry雜志上發(fā)表論文，通過簡單地改變電解條件，即可在同一反應(yīng)瓶中有選擇地實(shí)現(xiàn)“去芳構(gòu)化-氫烷基化”或“芳環(huán)C(sp2)?H烷基化”。兩種路徑均無需過渡金屬、額外氧化還原劑，操作簡便、可放大，僅通過“電極材質(zhì)+Br-電解質(zhì)濃度”這一雙重開關(guān)即可快速切換，為后期官能化提供了綠色、模塊化新平臺。

圖1.去芳構(gòu)化1,4-氫烷基化與C(sp2)–H烷基化反應(yīng)的靈感來源與設(shè)計思路

研究方案首先探究了缺電子（雜）芳烴的去芳構(gòu)化-氫烷基化底物拓展范圍（圖 2）。在條件A（Zn陽極，Cd陰極，nBu?NBF?，0 °C，5 mA）下，酰胺（c-1）、酯（c-2）、羧酸（c-3）、酮（c-4）、磺酰胺（c-6）、腈（c-7）等缺電子基團(tuán)均給出中等至優(yōu)秀收率，且普遍d.r.>20:1。反應(yīng)對稠環(huán)如呫噸酮（c-20）、萘（c-21）、吲哚（c-23）以及吡啶衍生物（c-24, c-25）同樣兼容。值得注意的是，當(dāng)芳基酯的C4位被甲基占據(jù)時（c-16, c-17），去芳構(gòu)化-syn-1,4-氫烷基化反應(yīng)仍發(fā)生在C4位，形成一個季碳中心，非對映選擇性中等。

圖2. 缺電子（雜）芳烴的去芳構(gòu)化-氫烷基化底物拓展

接著作者進(jìn)一步考察各類烷基鹵代物在去芳構(gòu)化條件下的底物適應(yīng)性（圖 3）。對于三級烷基溴，無論是環(huán)狀還是直鏈的結(jié)構(gòu)，均能以中等至良好的收率得到對應(yīng)產(chǎn)物（c-46 至 c-53）。同樣，二級烷基溴也能保持高非對映選擇性，但是當(dāng)?shù)孜锖?β-紫羅酮或磺?；Ｗo(hù)哌啶片段時，非對映選擇性會有所下降（c-52 和 c-53）；類似地，含有苯基、甲氧基、苯氧基、端烯、炔烴、Boc基及苯并二氧雜環(huán)等官能團(tuán)的一級烷基溴，均能以較高收率地轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。

圖3. 烷基鹵代物的去芳構(gòu)化-氫烷基化底物拓展

該反應(yīng)在條件B（Nb陽極，Cd陰極，nBu?NBr，0 °C，5 mA）的情況下，反應(yīng)會發(fā)生C(sp2)?H烷基化（圖4）。酰胺（d-1）、醛（d-2）、羧酸（d-3）、砜（d-4）、酯（d-5）或腈（d-8）等缺電子芳烴都能與3o、2o、1o烷基溴偶聯(lián)。同時，二氫異香豆素（d-15）、二氫異喹啉酮（d-16）、α-四氫萘酮（d-17）、茚滿酮（d-18）等稠環(huán)骨架，以及吡啶（d-19）、噻吩酮（d-20）均能在不改變自身官能團(tuán)的前提下獲得對應(yīng)的C4-烷基化產(chǎn)物；Boc基（d-44）、硅醚（d-54）、烯烴（d-56）等敏感官能團(tuán)均可不受反應(yīng)影響保留下來。作者用五十余個例子說明：只要切換陽極材質(zhì)和Br-濃度，同一電解裝置就能從“去芳構(gòu)化模式”轉(zhuǎn)入“芳環(huán)C?H烷基化模式”

圖4. C(sp2)–H烷基化反應(yīng)的底物適用范圍

圖5. 反應(yīng)的應(yīng)用

文章的最后，作者通過循環(huán)伏安、控制實(shí)驗(yàn)、自由基捕獲、同位素標(biāo)記和DFT計算，共同闡明：烷基溴首先被還原生成烷基自由基，隨后對缺電子芳烴進(jìn)行專一的“對位”加成，形成芳基自由基中間體；在低濃度Br?條件下，該中間體繼續(xù)接受電子和質(zhì)子，最終得到syn-1,4-環(huán)己二烯（去芳構(gòu)化）產(chǎn)物，而在高濃度Br?條件下則被氧化為芳基陽離子并脫質(zhì)子，恢復(fù)芳香性生成對位烷基化產(chǎn)物。

圖6. 反應(yīng)機(jī)理的研究

總結(jié)與展望

綜上所述，哈工大（深圳）夏吾炯\郭林團(tuán)隊(duì)和東方理工的朱宸合作研究了一種有機(jī)電化學(xué)手段，在無需過渡金屬的溫和條件下，實(shí)現(xiàn)了缺電子芳烴與烷基溴的可切換式去芳構(gòu)化和對位C(sp2)?H烷基化反應(yīng)。僅需改變電極材質(zhì)和Br-濃度，即可在同一反應(yīng)裝置中選擇性獲得syn-1,4-環(huán)己二烯或保留芳香性的對位烷基化產(chǎn)物，展現(xiàn)出優(yōu)異的區(qū)域、立體及化學(xué)選擇性。該方法底物適用范圍廣，對復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物分子同樣兼容，并具備克級至百克級放大的潛力，為綠色、高效、模塊化的芳烴功能化提供了新策略。

這一研究成果近期發(fā)表在Nature Chemistry上，文章第一作者為哈工大（深圳）的博士研究生萬超，通訊作者為哈工大（深圳）的夏吾炯教授、郭林教授（實(shí)驗(yàn)部分）和東方理工大學(xué)的朱宸副教授（理論計算部分）。此外，哈工大（深圳）理學(xué)院的楊超教授和沙特阿卜杜拉國王科技大學(xué)的Magnus Rueping教授也參與了該項(xiàng)目的研究。該研究工作也得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、深圳市基礎(chǔ)研究等基金的大力支持。

作者簡介

夏吾炯，本科和博士畢業(yè)于蘭州大學(xué)，導(dǎo)師為涂永強(qiáng)院士。現(xiàn)為哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）長聘教授，博士生導(dǎo)師，前沿學(xué)部副主任，理學(xué)院院長，深圳市“鵬城學(xué)者”長期特聘教授。專注于從事有機(jī)光化學(xué)、電化學(xué)合成、天然藥物合成等領(lǐng)域的前沿基礎(chǔ)研究。主持國家自然科學(xué)基金（6項(xiàng)）、國家重大科技專項(xiàng)工程子項(xiàng)目（2項(xiàng)）等多項(xiàng)基金項(xiàng)目，已在

Nat. Chem., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.

個人主頁：http://faculty.hitsz.edu.cn/xiawujiong

郭林，本科和碩士分別畢業(yè)于南開大學(xué)和哈爾濱工業(yè)大學(xué)，博士畢業(yè)于德國亞琛工業(yè)大學(xué)（師從Magnus Rueping教授），之后在英國皇家科學(xué)院院士Varinder Aggarwal教授課題組從事博士后研究；現(xiàn)為哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）教授、博士生導(dǎo)師。主要從事新型有機(jī)光化學(xué)反應(yīng)和電化學(xué)合成反應(yīng)研究。以第一/通訊作者在

Nat. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Comm.

個人主頁：https://faculty.hitsz.edu.cn/guolin

朱宸，寧波東方理工大學(xué)理學(xué)部副教授（研究員、博導(dǎo)），入選2023年國家級海外高層次人才（海外優(yōu)青）。于2014，2017，2019年分別獲德國亞琛工業(yè)大學(xué)化學(xué)系學(xué)士、碩士、博士學(xué)位。導(dǎo)師為有機(jī)化學(xué)家Magnus Rueping教授。博士畢業(yè)獲頒最優(yōu)等榮譽(yù)學(xué)位（Summa Cum Laude），獲得亞琛工業(yè)大學(xué)Borchers-Plakette獎?wù)?。后任阿卜杜拉國王科技大學(xué)博士后、研究科學(xué)家。主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)光電合成、過渡金屬偶聯(lián)、DFT計算、機(jī)器學(xué)習(xí)與化學(xué)自動化。以第一作者或通訊（含共同）發(fā)表論文32篇，包括1篇

Nat. Catal.

Nat. Chem.

Nat. Synth.

Nat. Commun.

Angew. Chem. Int. Ed.

個人主頁：https://person.eitech.edu.cn/lxb/zc/main.htm

哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）夏吾炯/郭林團(tuán)隊(duì)長期招聘優(yōu)秀博士生和博士后。博士生招生主要依托哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）科研平臺以及哈工大本部的化學(xué)與化工博士點(diǎn)。目前課題組經(jīng)費(fèi)充足，具備國內(nèi)一流的科研平臺及條件。詳情請見學(xué)校本部研招網(wǎng)《關(guān)于哈爾濱工業(yè)大學(xué)2026年博士研究生秋季招生“申請-考核”的工作通知》：https://yzb.hit.edu.cn/2025/0911/c8824a377418/page.htm

常規(guī)博士生"申請-考核"（每年9-10月和次年3-4月申請）：1. 按要求本科+碩士畢業(yè)于國內(nèi)外高水平大學(xué)；2. 在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域有較好研究基礎(chǔ)，最好能有相關(guān)的SCI論文發(fā)表；3. 本科或碩士獲得過一定獎項(xiàng)，或近5年英語四六級或雅思托福等成績優(yōu)秀，會有一定加分。

優(yōu)秀博士生源 "快響行動"（常年申報）須滿足：1.“本+碩”均須畢業(yè)于國內(nèi)外一流大學(xué)，比如，本碩均為985+中科院+南科大等國內(nèi)高校、海外高校世界排名前100 或200也可。2. 具有有機(jī)合成化學(xué)等有關(guān)研究背景，以第一/第二作者發(fā)表過SCI論文、或碩士及之后曾獲重要獎項(xiàng)，或近5年四六級雅思托福等英語成績優(yōu)秀。歡迎"快響"申請，學(xué)校每月審核、發(fā)放預(yù)錄取，隨時入校學(xué)習(xí)科研。

請感興趣的同學(xué)請將個人簡歷及相關(guān)能力證明材料發(fā)送至夏老師或者郭老師郵箱xiawj@hit.edu.cn 和 guolin@hit.edu.cn，郵件主題請注明“申請博士+畢業(yè)學(xué)校+姓名”，申請材料將絕對保密。課題組亦長期招聘博士后，博士后年薪40萬以上，歡迎郵件聯(lián)系！