【寫在前面】：本期推薦的是由延邊大學等研究團隊合作近期發(fā)表于Journal of Ethnopharmacology(IF5.4）的一篇文章，揭示鹿蓉大補湯通過ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC信號通路減輕線粒體損傷保護鼻黏膜屏障完整性。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

背景：鹿茸大補湯源于《東醫(yī)壽世保元》，是由八味藥組成的中醫(yī)宮廷方劑，具有養(yǎng)肺益精、保肺健脾、清鼻通絡之功效，但其治療過敏性鼻炎（AR）的作用機制尚不清楚。

意圖：本研究旨在探討LRDBD是否通過改善線粒體損傷保護鼻粘膜屏障來減輕過敏性鼻炎，并確定其機制是否與ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC信號通路有關。

方法：建立AR小鼠模型，評價LRDBD的治療作用。通過網(wǎng)絡藥理學分析預測LRDBD的主要靶點和信號通路。通過Western Blot、免疫熒光、分子動力學（MD）模擬和分子對接進行驗證。此外，通過小鼠模型的體內實驗和人鼻粘膜上皮細胞（HNEPC）的體外實驗驗證LRDBD的藥理學作用，特別是其對線粒體功能的影響及其在保護鼻粘膜上皮屏障中的作用。

結果：網(wǎng)絡藥理學分析表明，LRDBD調節(jié)ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC信號途徑的活性。LRDBD可減輕AR小鼠的炎癥，減少屋塵螨（HDM）暴露誘導的HNEPCs活性氧（ROS）的產(chǎn)生，減少細胞凋亡，改善線粒體膜電位，保護線粒體整體功能，保護鼻黏膜屏障。

圖文摘要

【前言】

過敏性鼻炎（AR）是一種非常常見的非傳染性呼吸道疾病，其特征為鼻黏膜慢性炎癥。這種炎癥的潛在機制涉及氧化應激和線粒體功能障礙。在易感個體中，接觸過敏原可觸發(fā)肥大細胞表面免疫球蛋白E（IgE）的交聯(lián)，引發(fā)過敏介質（如組胺）的釋放，從而迅速引起鼻部癥狀。嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞等炎癥細胞浸潤鼻黏膜組織，導致遲發(fā)型過敏反應。Th2細胞釋放的細胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13，在介導這些晚期反應中起著關鍵作用。過敏性鼻炎的全球發(fā)病率估計為25%至30%，并且仍在逐年上升。盡管過敏性鼻炎不會危及生命，但它顯著損害了患者的生存質量。

雌激素受體（ERs），尤其是雌激素受體1（ESR1），在調節(jié)生殖過程、骨骼形成和代謝中發(fā)揮獨特功能。ESR1被認為在哮喘發(fā)病機制中是一個關鍵因素，其信號通路影響IL-4誘導的炎癥反應。研究發(fā)現(xiàn)，ESR1通過轉錄調控NLRP3啟動子發(fā)揮抗炎作用。此外，ESR1還作為線粒體信號，調節(jié)核基因表達。線粒體是細胞氧化還原反應的關鍵介質，代表細胞內氧化應激的主要來源。線粒體損傷會導致ROS顯著增加，從而加劇與氧化應激相關的細胞損傷。越來越多的證據(jù)表明，氧化應激和線粒體能量代謝之間形成一個正反饋循環(huán)：受損的線粒體釋放與模式識別受體相互作用的成分，啟動加劇炎癥和氧化應激的免疫級聯(lián)反應。近期的研究強調了PGC-1α作為線粒體生物 合成的關鍵調節(jié)因子的作用，其在調節(jié)能量代謝和細胞對氧化應激反應方面扮演著關鍵角色。然而，ESR1在鼻炎中的作用仍然不清楚。基于這些發(fā)現(xiàn)，我們假設LRDBD通過與ESR1相互作用并調節(jié)其相關信號通路，從而在AR小鼠模型中發(fā)揮治療效果，減少炎癥并保持線粒體功能。

當前研究表明，上呼吸道上皮屏障的破壞與線粒體生物發(fā)生和功能的損害密切相關。上皮屏障的破壞是呼吸道疾病的重要危險因素。ROS的過量產(chǎn)生會增加氧化應激。在下呼吸道的研究中，已經(jīng)明確證明過敏原可以通過影響線粒體生物發(fā)生來破壞呼吸道屏障。鑒于上下呼吸道之間的相似性，有理由假設過敏原也可能通過類似的機制破壞上呼吸道屏障。表皮生長因子受體（EGFR），作為上皮生物學中的關鍵調節(jié)因子，激活下游信號通路，包括FAK/SRC。緊密連接蛋白1（ZO-1），一種關鍵的緊密連接蛋白，與Occludin相互作用，以維持上皮屏障的完整性。這一信號通路在鼻腔黏膜屏障的背景下研究較少。因此，本研究聚焦于EGFR/FAK/SRC通路，進一步研究其與鼻腔上皮屏障功能的相互作用和貢獻。

藥物治療過敏性鼻炎（AR）主要涉及局部 或全身給予糖皮質激素、抗組胺藥和傳統(tǒng)中藥（TCM）。在現(xiàn)有療法中，傳統(tǒng)中藥因其良好的安全性及治療療效而受到越來越多的關注。朝醫(yī)作為TCM的一個分支，是在融合古代中醫(yī)基礎理論與朝鮮傳統(tǒng)實踐的基礎上發(fā)展起來的。其中一種方劑是LRDBD，記載于朝鮮醫(yī)學經(jīng)典《東醫(yī)壽世保元》。LRDBD由八味中藥組成：鹿茸（10 g）、麥冬（7.5 g）、薏苡仁（7.5 g）、山藥（5 g）、天冬（5 g）、五味子（5 g）、苦杏仁（5 g）、麻黃（5 g）。根據(jù)文獻，此方劑具有補肺固精、養(yǎng)肺補脾、通竅活血的功效?，F(xiàn)代藥理學研究表明，LRDBD具有抗炎、抗過敏和增強免疫的作用。然而，其確切的藥理機制尚不明確。

本研究證明LRDBD通過減輕炎癥和氧化應激、抑制細胞凋亡、保護線粒體功能和增強鼻屏障完整性來減輕小鼠HDM誘導的變應性鼻炎。綜合數(shù)據(jù)分析顯示，LRDBD主要通過ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC信號通路發(fā)揮作用。本文獨特地整合了線粒體保護、上皮屏障保護、闡明LRDBD的雙途徑、多靶點作用機制為LRDBD的治療干預開辟了新的途徑。

【結果部分】

1. 網(wǎng)絡藥理學預測LRDBD對過敏性鼻炎的作用機制。

2.LRDBD的代表性UHPLC-MS色譜圖。

3.通過機器學習方法確定目標樞紐基因。

4.LRDBD緩解過敏性鼻炎的關鍵靶點驗證。

5.通過分子對接和動力學模擬驗證LRDBD的作用機制。

6.LRDBD可減輕過敏性炎癥小鼠的炎癥。

7.LRDBD通過激活ESR1/PI3K/AKT信號通路減輕HDM誘導的小鼠過敏性鼻炎。

8.ESR1抑制劑在HNEPC細胞中證實LRDBD激活ESR1/PI3K/AKT信號通路以減輕炎癥。

9.LRDBD通過激活ESR1減少HNEPCs細胞凋亡并減輕線粒體功能障礙。

10.LRDBD抑制EGFR/FAK/SRC信號通路保護鼻粘膜上皮屏障。

【結論與討論】

本研究系統(tǒng)地闡明了LRDBD在過敏性鼻炎治療中的全面機制。LRDBD顯著恢復了Th1/Th2免疫平衡，緩解了過敏性炎癥，改善了線粒體功能，并修復了鼻黏膜屏障的完整性。本研究為開發(fā)多途徑協(xié)同治療策略提供了新的研究視角和機制基礎，促進了傳統(tǒng)醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學的融合，為AR管理提供了新的見解。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權，侵刪！

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