1、Science | 上海藥物所合作解析GPR1信號調(diào)控全貌，為肥胖和炎癥治療提供新思路

趨化素（chemerin）是一種重要的脂肪因子，參與調(diào)控脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性，與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。同時，趨化素還能介導(dǎo)免疫細(xì)胞定向遷移至炎癥部位，參與機體抵御病原入侵、維持穩(wěn)態(tài)和修復(fù)組織損傷等重要生理過程，在炎癥與代謝之間發(fā)揮“橋梁”作用。趨化素的生物學(xué)效應(yīng)由其受體介導(dǎo)，包括CMKLR1和GPR1。其中，CMKLR1作為一種典型的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），通過G蛋白信號通路驅(qū)動脂質(zhì)代謝與炎癥反應(yīng)，而GPR1則是一種非典型的GPCR，依賴于阻遏蛋白（arrestin）介導(dǎo)的信號通路和受體內(nèi)吞，清除過量的趨化素。趨化素及其受體通過這種“經(jīng)典激活—非典型平衡”的雙重機制，在代謝平衡和炎癥反應(yīng)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但相關(guān)分子機制一直未被明確闡明。

近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所、國科大杭州高等研究院吳蓓麗課題組聯(lián)合臨港實驗室朱亞課題組、上海藥物所趙強課題組，上?？萍即髮W(xué)水雯菁課題組和上海藥物所謝岑課題組，在趨化素受體的功能調(diào)控機制研究中獲得突破性進(jìn)展。研究人員聚焦GPR1的功能調(diào)控機制，解析了該受體與趨化素及不同β-arrestin（β-arrestin 1或β-arrestin 2）的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，以及無趨化素結(jié)合的GPR1與β-arrestin 1的復(fù)合物結(jié)構(gòu)?；谶@些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并結(jié)合質(zhì)譜與受體功能實驗，首次全面闡釋了阻遏蛋白對趨化素受體GPR1的功能調(diào)控分子機制，極大拓展了對GPCR非典型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控的認(rèn)識與理解。相關(guān)研究論文以“Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1”為題，于北京時間2025年11月21日在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Science發(fā)表。

研究人員發(fā)現(xiàn)，被趨化素激活后，GPR1通過至少四種方式與β-arrestin 1結(jié)合，體現(xiàn)了兩者從“預(yù)結(jié)合”到“穩(wěn)定結(jié)合”狀態(tài)的動態(tài)過程。這是首次在原子水平闡明一種GPCR與arrestin相互作用的動態(tài)調(diào)控模式，為理解阻遏蛋白介導(dǎo)受體脫敏及內(nèi)吞的分子機制提供了重要信息，同時也提出了靶向多種構(gòu)象狀態(tài)開展藥物研發(fā)的必要性，將促進(jìn)開發(fā)特異性靶向阻遏蛋白信號通路的新型偏向性藥物。

GPR1與β-arrestin 1和β-arrestin 2的結(jié)合能力相近，但兩種阻遏蛋白對GPR1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和生理功能的調(diào)控作用不同。研究結(jié)果顯示，不同于β-arrestin 1通過多種方式與GPR1結(jié)合，β-arrestin 2與GPR1結(jié)合時，主要采取一種有助于受體內(nèi)吞和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)合模式，這些不同的作用模式可能為兩種阻遏蛋白迥異的調(diào)控作用提供了分子基礎(chǔ)。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜的一種主要脂質(zhì)成分——膽固醇對于GPR1與β-arrestin 2的結(jié)合至關(guān)重要，該脂分子通過與兩者同時作用穩(wěn)定復(fù)合物的構(gòu)象，而對于β-arrestin 1的結(jié)合則沒有影響。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對于兩種阻遏蛋白在GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中功能分化的認(rèn)識，并為靶向特定阻遏蛋白介導(dǎo)的信號通路研發(fā)新型藥物提供了線索。

包括GPR1在內(nèi)的眾多GPCR不僅可被激動劑激活后內(nèi)吞，還可在非激活狀態(tài)下內(nèi)吞，這是GPR1清除不同活性趨化素（激活型趨化素和非激活型趨化素）以維持其功能動態(tài)平衡的關(guān)鍵機制，但相關(guān)分子機理不明。研究人員通過結(jié)構(gòu)和功能研究發(fā)現(xiàn)，不與趨化素結(jié)合時，GPR1的構(gòu)象處于非激活狀態(tài)，這使 β-arrestin 1通過一種全新的模式與其結(jié)合。質(zhì)譜分析的結(jié)果顯示，非激活的GPR1的C端區(qū)域具有較高的基底磷酸化水平，促進(jìn)了受體對阻遏蛋白的招募及其內(nèi)吞。

同時，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性脂肪酸——棕櫚油酸和棕櫚酸通過介導(dǎo)非激活態(tài)GPR1與β-arrestin 1的結(jié)合，協(xié)助GPR1在沒有激動劑激活的狀態(tài)下內(nèi)吞，提示該類脂分子對于GPR1清除非激活型趨化素發(fā)揮調(diào)控作用。研究人員進(jìn)一步檢測脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)含量，發(fā)現(xiàn)在高脂環(huán)境下CMKLR1促進(jìn)脂肪代謝，降低了脂質(zhì)積累，而GPR1通過清除非激活型趨化素促進(jìn)CMKLR1激活，從而輔助脂質(zhì)代謝。

圖片：GPR1與阻遏蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)示意圖。趨化素受體GPR1在脂肪代謝和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，是肥胖和炎癥的潛在藥物作用靶點。圖中GPR1與阻遏蛋白的不同的復(fù)合物結(jié)構(gòu)用蛋白質(zhì)表面圖表示，GPR1為橙色，β-arrestin 1和β-arrestin 2分別為藍(lán)色和綠色，激活型趨化素和非激活型趨化素分別為淺藍(lán)色和灰色。（圖片由中國科學(xué)院上海藥物研究所吳蓓麗研究組提供）

這項研究首次揭示了GPR1作為“清道夫受體” 的分子全貌，該受體通過阻遏蛋白偏向性信號和脂質(zhì)輔助的內(nèi)吞機制精細(xì)調(diào)控趨化素信號穩(wěn)態(tài)。同時，提出了趨化素受體CMKLR1和GPR1對脂質(zhì)代謝的協(xié)作調(diào)控機制。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對于GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理的認(rèn)識，也為肥胖、代謝性炎癥等疾病的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新的線索和潛在靶點。

研究論文的第一作者包括臨港實驗室博士生蔡恒、國科大杭州高等研究院博士生林曉文、趙樂琛和何茂洲副研究員、上?？萍即髮W(xué)博士生余潔和張冰潔副研究員，以及上海藥物所博士生馬元娣。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”、國科大杭州高等研究院等經(jīng)費支持。

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https://doi.org/10.1126/science.adt8794

2、《Science》發(fā)表北京科技大學(xué)前沿交叉科學(xué)技術(shù)研究院最新研究成果

11月21日，《科學(xué)》（Science）發(fā)表了北京科技大學(xué)前沿交叉科學(xué)技術(shù)研究院的最新研究成果《二維半導(dǎo)體的原子層鍵合接觸》（Atomic layer bonding contacts in two-dimensional semiconductors），Science, 390, 6775, 813-818, (2025)。該項成果在國際上首次提出了“原子層鍵合”的學(xué)術(shù)思想，發(fā)展了二維半導(dǎo)體材料原子層精準(zhǔn)剪裁和異質(zhì)外延全新技術(shù)，首次實現(xiàn)了二維半導(dǎo)體材料與金屬電極的原子層鍵合，突破了二維半導(dǎo)體材料無法滿足硅基集成電路后道制造工藝熱預(yù)算的關(guān)鍵瓶頸，研制出達(dá)到集成電路技術(shù)路線圖指標(biāo)要求的高性能器件，充分驗證了二維半導(dǎo)體材料在未來芯片制造的可行性。

《二維半導(dǎo)體的原子層鍵合接觸》

學(xué)校前沿交叉科學(xué)技術(shù)研究院博士后高麗和博士研究生陳章毅為論文共同第一作者，張先坤教授、張錚教授、張躍院士為通訊作者。

原子層鍵合（ALB）接觸的設(shè)計與原子結(jié)構(gòu)表征

金屬與半導(dǎo)體的接觸界面與性能優(yōu)化一直是集成電路領(lǐng)域高性能器件制造的關(guān)鍵問題。然而，對于表面無懸掛鍵的二維過渡金屬硫族化合物（TMDs）半導(dǎo)體，如何與金屬電極材料實現(xiàn)強鍵合、高穩(wěn)定性的接觸是長期困擾二維半導(dǎo)體在先進(jìn)制程集成電路領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)應(yīng)用突破的關(guān)鍵瓶頸之一。

ALB接觸晶體管的性能

張躍院士團(tuán)隊以推動二維半導(dǎo)體材料在集成電路領(lǐng)域的工程化應(yīng)用需求為導(dǎo)向，針對二維半導(dǎo)體-金屬接觸問題，創(chuàng)新性提出了原子層鍵合（Atomic layer bonding, ALB）接觸技術(shù)。通過精確去除二維半導(dǎo)體材料表面單層硫原子后直接沉積金屬電極，實現(xiàn)了過渡金屬原子層與金屬電極原子層間電子結(jié)構(gòu)和晶格結(jié)構(gòu)的協(xié)同調(diào)控，成功構(gòu)筑出兼具強能帶耦合和高鍵合強度的原子層鍵合接觸界面，獲得了逼近理論接觸極限的、低至70 Ωμm的接觸電阻和高達(dá)400℃的熱機械穩(wěn)定性，滿足國際半導(dǎo)體器件與系統(tǒng)（IRDS）技術(shù)路線圖中對于高性能電子器件的應(yīng)用要求。

原子層鍵合（ALB）接觸作為解決二維半導(dǎo)體與金屬電極接觸界面問題的全新技術(shù)路線，突破了限制二維半導(dǎo)體材料面向工業(yè)化發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸，將有力推動二維半導(dǎo)體器件從實驗室向規(guī)?；圃彀l(fā)展。

來源：上海藥物所、北京科技大學(xué)