引言：

近年來，基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的新型藥物不斷發(fā)展，如針對ESR1突變的新型選擇性雌激素受體降解劑（SERD）、針對PI3K/AKT通路改變的PI3K抑制劑和AKT抑制劑，這些藥物正在改變HR+/HER2?晚期乳腺癌的治療模式和格局。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2?晚期乳腺癌一線治療的基石，為患者帶來了顯著的生存獲益。然而，二線單藥內(nèi)分泌治療的療效有限，這可能與獲得性耐藥機制有關(guān)。ESR1突變是導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥的關(guān)鍵機制之一。然而一線治療前進行ESR1突變檢測的臨床價值尚未明確。已知ESR1突變的發(fā)生率與既往芳香化酶抑制劑（AI）治療時長相關(guān)，但仍需更多真實世界研究加以驗證。此外，在治療過程中ESR1突變和PI3K/AKT通路改變共存的情況也亟待探索?；诖?，一項發(fā)表于《Breast Cancer Res Treat》期刊的研究探索了HR+晚期乳腺癌治療過程中ESR1突變和PI3K/AKT通路改變的發(fā)生率以及基于ESR1突變狀態(tài)分層的一線內(nèi)分泌治療患者的臨床結(jié)局。本文系統(tǒng)整理了該研究的主要結(jié)果，以饗讀者。

研究設(shè)計

研究分析了HR+/HER2?晚期乳腺癌患者一線至三線治療階段，組織活檢（TBx）和液體活檢（LBx）樣本中基因改變（GA）的檢出率，包括ESR1突變、PIK3CA突變、AKT1突變、PTEN突變及PTEN純合拷貝缺失，并按循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）腫瘤分數(shù)（TF）進行分層分析。研究的主要終點是真實世界中的無進展生存期（rwPFS）和總生存期（rwOS），次要終點是治療中斷時間（rwTTD）。

研究結(jié)果

共5780例患者接受TBx，1670例接受LBx。其中，1002例（17.3%）TBx樣本和503例（30.1%）LBx樣本檢測到ESR1突變；2442例（42.2%）TBx樣本和564例（33.8%）LBx樣本檢測到PIK3CA突變；289例（5%）TBx樣本和70例（4.2%）LBx樣本檢測到AKT1突變；602例（10.4%）TBx樣本和41例（2.5%）LBx樣本檢測到PTEN改變（突變或缺失），TBx樣本中最常見的PTEN改變?yōu)镻TEN純合拷貝缺失，占所有TBx樣本的4.1%，而LBx樣本中僅4例（0.2%）檢測到PTEN純合拷貝缺失。

ESR1突變及PI3K/AKT通路改變在治療過程中的檢出率

在一線、二線和三線的治療起始階段（治療開始的前后60天內(nèi)）采集的TBx樣本中，ESR1突變檢出率分別為8.1%（175/2154）、27.1%（73/269）和33.3%（72/216）。一線治療起始階段檢測到ESR1突變的患者，更傾向于接受AI以外的內(nèi)分泌治療（ET）（TBx：p<0.001，LBx：p=0.006）。與ESR1野生型患者相比，在二線和三線治療起始階段檢測到ESR1突變的患者既往使用AI治療的比例更高（圖1A）。在一線、二線和三線治療起始階段采集的LBx樣本中，ESR1突變檢出率分別為10.4%（30/288）、37.6%（74/197）和38.7%（46/119）（圖1B）。

圖1 一線至三線治療期間TBx（A）與LBx（B）樣本中ESR1突變的檢出率

在一線、二線和三線治療起始階段采集的TBx樣本中，PI3K/AKT通路改變檢出率分別為55.1%（1186/2154）、48.3%（130/269）和54.6%（118/216）。而同樣階段采集的LBx樣本中，該通路改變的檢出率分別為38.2%（110/2154）、49.7%（98/269）和46.2%（55/216）。其中，一線治療中分別有58.8%（TBx）和42.7%（LBx）患者檢測到至少一種基因改變，而后線治療中這一比例升至62%～71%，這主要歸因于獲得性ESR1突變的出現(xiàn)。此外，PTEN純合拷貝缺失在TBx樣本中的檢出率（3.3%～5.6%）高于LBx（0%～1.0%）（圖2A）。

根據(jù)ctDNA TF（≥1%與<1%）評估各類基因突變的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)ctDNA TF≥1%的LBx樣本中，基因突變的檢出率顯著高于ctDNA TF<1%的樣本（一線：p＜0.001；二線：p＜0.01；三線：p＜0.05）（圖2B）。

圖2 一線至三線治療期間TBx和LBx中ESR1突變和PI3K/AKT通路基因改變的檢出率（2A）以及LBx中根據(jù)ctDNA TF分層的結(jié)果（2B）

ESR1突變與PI3K/AKT通路改變共同檢出情況

在一線、二線和三線治療起始階段采集的TBx樣本中，同時檢測到ESR1突變和PI3K/AKT通路基因改變的比例分別為4.4%（95）、8.2%（22）和17.1%（37）（圖3A）。PI3K/AKT通路改變方面，同時發(fā)生PIK3CA突變與PTEN缺失（突變或缺失）的患者，在一線、二線和三線治療組分別為4.0%（85）、1.8%（5）和4.6%（10）；PTEN純合拷貝缺失作為唯一檢測到的基因改變，分別見于第一線3.2%（68）、第二線2.2%（6）和第三線3.2%（7）的患者；PIK3CA與AKT1的共突變在一線和二線治療的檢出率為0.4%，而在三線的檢出率為0%；此外，AKT1突變與PTEN改變呈互斥關(guān)系（圖3B）。

圖3 一線至三線治療的患者中通過TBx檢測到ESR1突變和PI3K/AKT通路基因改變的共同檢出率

接受AI+CDK4/6抑制劑或氟維司群+CDK4/6抑制劑一線治療的HR+/HER2?晚期乳腺癌患者的臨床特征

共921例在一線治療起始階段采集的TBx樣本被納入治療結(jié)局分析，其中62.2%的患者接受一線AI+CDK4/6抑制劑治療，37.8%接受一線氟維司群+CDK4/6抑制劑治療。81例（8.8%）患者在基線檢測到ESR1突變，其中27.2%的患者一線選擇了AI+CDK4/6抑制劑治療，72.8%選擇了氟維司群+CDK4/6抑制劑治療。ESR1野生型患者與ESR1突變患者的中位年齡分別為63歲和65歲。多數(shù)患者的ECOG評分為0分（51.5%），32.0%患者存在骨轉(zhuǎn)移。ESR1突變患者中，多數(shù)（61.7%）既往接受過AI或他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療，而ESR1野生型患者中僅34.4%接受過輔助內(nèi)分泌治療。

基線ESR1突變與AI+CDK4/6抑制劑一線治療療效較差相關(guān)，但在接受氟維司群+CDK4/6抑制劑治療的患者未觀察到上述差異

在接受AI+CDK4/6抑制劑一線治療的573例患者中，與ESR1野生型患者相比，ESR1突變患者的真實世界治療中斷時間（rwTTD）顯著更短（7.2個月 vs 18.8個月，HR=2.84，p<0.0001）；真實世界無進展生存期（rwPFS）同樣顯著更短（8.1個月 vs 21.4個月，HR=1.93，p=0.011）；真實世界總生存期（rwOS）呈現(xiàn)更差的趨勢（33.9個月 vs 53.5個月，p=0.436，未達統(tǒng)計學(xué)顯著性）（圖4A–C）。然而在接受氟維司群+CDK4/6抑制劑一線治療的患者中，ESR1突變與野生型患者的rwTTD（p=0.748）、rwPFS（p=0.16）及rwOS（p=0.278）均無顯著差異（圖5A–C）。此外，在接受AI+CDK4/6抑制劑治療的患者中，檢出的特定ESR1突變類型似乎未影響其生存結(jié)局（圖4D）。值得注意的是，3例攜帶ESR1 Y537S突變且接受氟維司群+CDK4/6抑制劑治療的患者，其rwTTD和rwPFS明顯縮短（圖5D）。

圖4 HR+/HER2?晚期乳腺癌患者在一線使用AI+CDK4/6抑制劑治療時，根據(jù)TBx檢測到ESR1突變情況的臨床結(jié)局 (A) rwTTD (B) rwPFS (C) rwOS

圖5 HR+/HER2?晚期乳腺癌患者在一線使用氟維司群+CDK4/6抑制劑治療時，根據(jù)TBx檢測到ESR1突變情況的臨床結(jié)局 (A) rwTTD (B) rwPFS (C) rwOS

總結(jié)

本研究表明，在一線治療中，約60%的HR+/HER2?晚期乳腺癌患者經(jīng)TBx或ctDNA TF≥1%的LBx檢測到ESR1突變或至少一種PI3K/AKT通路改變（包括PIK3CA突變、AKT1突變、PTEN突變或缺失），而在ctDNA TF<1%的LBx樣本中，基因改變的發(fā)生率為26.5%。在一線治療中檢測ESR1突變，有助于支持AI與SERD治療選擇的臨床決策，尤其適用于內(nèi)分泌治療耐藥的患者。ESR1突變的發(fā)生率隨治療線數(shù)增加而升高，在LBx樣本中尤為明顯，三線治療中ctDNA TF≥1%的LBx樣本中ESR1突變發(fā)生率達59%。本研究建議在新發(fā)/復(fù)發(fā)晚期乳腺癌確診時，采用TBx進行全面基因組分析，并在后續(xù)治療中采用LBx樣本檢測獲得性基因改變。當(dāng)LBx中ctDNA TF<1%且未檢測到基因改變時，應(yīng)考慮進行TBx。

參考文獻

Bhave MA, Quintanilha JCF, Tukachinsky H, et al. Comprehensive genomic profiling of ESR1, PIK3CA, AKT1, and PTEN in HR(+)HER2(-) metastatic breast cancer: prevalence along treatment course and predictive value for endocrine therapy resistance in real-world practice. Breast Cancer Res Treat. 2024;207(3):599-609.

審批編號：CN-173387

有效期至：2026-05-28

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