2025年8月8日出版，醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人中文版“出海日本”第17期，系列C《名人訪談》第四篇

?如果中國(guó)企業(yè)有想法或數(shù)據(jù)，請(qǐng)盡早來(lái)向PMDA咨詢。

?PMDA的可預(yù)見(jiàn)性和穩(wěn)定性在于IND和NDA兩個(gè)階段，由于這兩個(gè)階段開(kāi)展的咨詢和審評(píng)的時(shí)限和內(nèi)容具有可靠性和穩(wěn)定性，因此對(duì)企業(yè)的藥品研發(fā)工作提供了極大的幫助。

?中國(guó)企業(yè)在海外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，有可能被PMDA直接采納用于新藥申請(qǐng)。

“PMDA對(duì)國(guó)際臨床數(shù)據(jù)非常包容，我們的監(jiān)管以靈活著稱。在日本，臨床數(shù)據(jù)可用于同步開(kāi)拓其他亞洲市場(chǎng)，能為醫(yī)藥企業(yè)提供進(jìn)入亞洲的戰(zhàn)略跳板，是連接亞洲的樞紐?！边@是日本PMDA執(zhí)行干部研究部門負(fù)責(zé)人宇山佳明教授在DIA 中國(guó)年會(huì)“出海日本專場(chǎng)”上傳遞的信息。

宇山佳明是中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界的老朋友。雖然他到訪過(guò)中國(guó)很多次，但這次，中國(guó)觀眾的熱情出乎他的意料。以至于他回到日本以后，在即將到來(lái)今年10月的日本DIA年會(huì)上，打算與中國(guó)藥監(jiān)部門組織一場(chǎng)介紹中國(guó)出海日本和中國(guó)藥監(jiān)經(jīng)驗(yàn)的專場(chǎng)。

盡管日本是與歐美共同創(chuàng)立ICH 的國(guó)家，但近年來(lái)感受到歐美、中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的壓力，開(kāi)始反思自己，積極與國(guó)際藥監(jiān)機(jī)構(gòu)建立良好關(guān)系，宣傳日本的臨床試驗(yàn)和藥監(jiān)環(huán)境，以吸引全球創(chuàng)新藥到日本發(fā)展——這也是宇山佳明在“出海日本專場(chǎng)”報(bào)告的重點(diǎn)?！拔覀兲峁┤蜃羁斓膶徳u(píng)速度之一，例如6個(gè)月的突破性治療優(yōu)先審評(píng)。”他說(shuō)。

事實(shí)上，中國(guó)公司進(jìn)軍日本市場(chǎng)的速度并不算慢，兩年前DIA中國(guó)年會(huì)上同樣的“出海日本”專場(chǎng)上，大家還在探討是否進(jìn)軍日本市場(chǎng)，如今已有不少中國(guó)公司的產(chǎn)品在日本獲批上市（見(jiàn)下圖）。日本已不再如往昔那般神秘。

來(lái)源：在出海日本專場(chǎng)上的植村昭夫博士的PPT

兩年后，沈陽(yáng)藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院理事、研究員蘇嶺博士，前日本DIA高級(jí)副總裁兼董事總經(jīng)理植村昭夫博士和t2T Healthcare Inc.創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官、《醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人》中文版主編高野哲臣老師以及CJMMIC（中日醫(yī)藥與新材料創(chuàng)新中心）理事、EPS創(chuàng)健科技執(zhí)行董事梁非先生再次在DIA中國(guó)年會(huì)“出海日本”專場(chǎng)里擔(dān)任主持與講者，令人倍感親切。他們連同日本PMDA執(zhí)行干部研究部門負(fù)責(zé)人宇山佳明教授、國(guó)立癌癥研究中心國(guó)際開(kāi)發(fā)部部長(zhǎng)與臨床研究支援部負(fù)責(zé)人中村健一教授、 復(fù)宏漢霖藥政事務(wù)部總經(jīng)理李錦、 海和藥物高級(jí)副總裁杜一鳴以及，國(guó)際著名細(xì)胞治療專家、亞洲細(xì)胞治療協(xié)會(huì)（ACTO）主席下坂皓洋博士一起第二次探討出海日本的機(jī)遇和前景，吸引了眾多與會(huì)者。

今年DIA中國(guó)年會(huì)“出海日本專場(chǎng)”上，與會(huì)觀眾數(shù)量較兩年前明顯增加，現(xiàn)場(chǎng)座無(wú)虛席，業(yè)界對(duì)出海日本議題的關(guān)注持續(xù)升溫。

早期有想法就要跟PMDA交流

“如果中國(guó)的企業(yè)有想法或數(shù)據(jù)，請(qǐng)盡早來(lái)向PMDA咨詢。PMDA鼓勵(lì)申請(qǐng)人在研發(fā)早期就與PMDA溝通交流?！庇钌郊衙髡f(shuō)， “早期咨詢對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)非常重要，企業(yè)可以及時(shí)了解PMDA的監(jiān)管政策與審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，從而避免走彎路。”

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，PMDA提供了多種咨詢渠道。企業(yè)可以就藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的具體問(wèn)題尋求專業(yè)意見(jiàn)；還可以參與PMDA組織的各種研討會(huì)和培訓(xùn)活動(dòng)，加深對(duì)PMDA監(jiān)管要求和流程的理解。

除了咨詢，PMDA還致力于提供透明、高效的審評(píng)服務(wù)，確保新藥能最快獲得上市批準(zhǔn)，如本文開(kāi)頭宇山佳明教授提到的“6個(gè)月突破性治療優(yōu)先審評(píng)”。對(duì)于創(chuàng)新藥和孤兒藥，PMDA更是提供了包括先驅(qū)審查在內(nèi)的多項(xiàng)加速審評(píng)路徑。

PMDA政策的可預(yù)期性，得到《醫(yī)藥研發(fā)達(dá)人》主編高野哲臣的認(rèn)可和贊譽(yù)。他認(rèn)為，PMDA 的“始終在2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行且始終以面對(duì)面形式開(kāi)展的咨詢”以及“遵守標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)12個(gè)月、優(yōu)先審評(píng)9個(gè)月、突破性治療6個(gè)月的各目標(biāo)審評(píng)時(shí)限”的業(yè)績(jī)，明顯降低了企業(yè)開(kāi)發(fā)的不確定性。高野哲臣同時(shí)也是t2T Healthcare Inc.創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官。

“PMDA的可預(yù)見(jiàn)性和穩(wěn)定性在于IND和NDA兩個(gè)階段，由于這兩個(gè)階段開(kāi)展的咨詢和審評(píng)的時(shí)限和內(nèi)容具有可靠性和穩(wěn)定性，因此對(duì)企業(yè)的藥品研發(fā)工作提供了極大幫助。PMDA通過(guò)咨詢前面談?wù)碜稍兪马?xiàng)，協(xié)助申辦人確保正式咨詢內(nèi)容的必要、充分且高效。正式咨詢時(shí)，PMDA基于數(shù)據(jù)與科學(xué)依據(jù)，給出明確具體的指導(dǎo)建議，確保咨詢結(jié)果與未來(lái)審評(píng)審批的一致性。PMDA對(duì)咨詢時(shí)所表達(dá)的意見(jiàn)負(fù)有重大責(zé)任，一般不會(huì)出現(xiàn)違背咨詢建議而進(jìn)行審評(píng)的情形，因此咨詢結(jié)果具有高度可靠性和穩(wěn)定性。申辦人可按照PMDA的建議推進(jìn)研發(fā)，從而準(zhǔn)確理解批準(zhǔn)要求、提升臨床試驗(yàn)效率、降低臨床開(kāi)發(fā)與審評(píng)審批的不確定性、減少審評(píng)期間的問(wèn)詢，并加速藥品獲批?！?高野哲臣說(shuō)。

PMDA提供包括附條件批準(zhǔn)和外推亞洲數(shù)據(jù)等在內(nèi)的彈性審評(píng)制度，能夠有效的適應(yīng)各國(guó)差異化的開(kāi)發(fā)需求。這意味著，中國(guó)企業(yè)在海外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，有可能被PMDA直接采納用于新藥申請(qǐng)，這一開(kāi)放態(tài)度將為中國(guó)企業(yè)提供了更多機(jī)遇。

關(guān)于日本最新I期MRCT的討論熱度居高不下。

宇山佳明提及，針對(duì)在日本以外國(guó)家和地區(qū)已開(kāi)展早期臨床開(kāi)發(fā)的藥物，日本厚生勞動(dòng)省在2023年12月25日發(fā)布了一份名為“PSB/PED Notification No. 1225-2, December 25, 2023”的通知，明確了在日本之外已開(kāi)展早期臨床試驗(yàn)的藥物，在啟動(dòng)多區(qū)域臨床試驗(yàn)之前是否還需要在日本進(jìn)行1期研究的基本原則。

“除非是在評(píng)價(jià)了在日本受試者中開(kāi)展MRCT的劑量安全性和耐受性后認(rèn)為有必要，否則不需要在日本人群中額外進(jìn)行1期臨床研究。并且基于日本參與之前可獲得的數(shù)據(jù)，安全性在臨床上是可以解釋和可以控制的。” 宇山佳明強(qiáng)調(diào)。

“同時(shí)，PMDA還鼓勵(lì)在MRCT中收集包含日本人群的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，并提供了相關(guān)文檔鏈接

（https://www.pmda.go.jp/files/000266773.pdf）

宇山佳明還介紹了罕見(jiàn)病藥物等僅在海外開(kāi)展了確證性臨床試驗(yàn)的情況。他介紹說(shuō)，PMDA為此制定了PSB/PED通知第1023-3號(hào)，并于2024年10月23日發(fā)布。該通知列出了藥物可以無(wú)需日本患者臨床試驗(yàn)結(jié)果即可提交批準(zhǔn)申請(qǐng)的三個(gè)條件。其一，關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)已經(jīng)適當(dāng)完成，這意味著藥物的療效和安全性數(shù)據(jù)必須完整且可靠；其二，由于患者人數(shù)極少或其他因素?zé)o法進(jìn)行額外臨床試驗(yàn)，考慮到罕見(jiàn)病的特殊性，患者數(shù)量有限，開(kāi)展額外臨床試驗(yàn)往往面臨諸多困難；其三，基于全面考慮，預(yù)計(jì)藥物對(duì)日本患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，這需要綜合評(píng)價(jià)藥物的療效、安全性和日本患者的實(shí)際需求等多方面因素。

不過(guò)，他也特別指出，對(duì)于種族敏感藥物，PMDA可能仍需要額外提供關(guān)于安全性和合適劑量的信息，包括在日本人群中的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這一特殊要求充分體現(xiàn)了PMDA對(duì)藥物安全性和有效性的全面考量，畢竟不同種族人群在藥物代謝、反應(yīng)等方面可能存在差異，確保藥物在所有適用人群中的安全有效非常重要。

日本醫(yī)藥市場(chǎng)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

為了展現(xiàn)日本醫(yī)藥市場(chǎng)的吸引力，宇山佳明的PPT從多個(gè)角度展示了日本創(chuàng)新藥的活躍度（見(jiàn)下圖），包括腫瘤按每日定義劑量（Oncology Defined Daily Dose, DDD）的體積增長(zhǎng)、靶向藥在總體積中的占比和不同國(guó)家和地區(qū)PD-1/PD-L1抑制劑的使用量（每10萬(wàn)人），全面反映了創(chuàng)新藥在拉丁美洲、東歐、印度、北美洲、亞太地區(qū)、西歐、中國(guó)、非洲和中東、日本的規(guī)模、結(jié)構(gòu)和發(fā)展趨勢(shì)?？梢钥闯觯毡臼袌?chǎng)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域活躍程度較高。例如，在PD-1/PD-L1抑制劑使用量方面，日本增長(zhǎng)幅度明顯，展示了日本對(duì)創(chuàng)新藥的需求在不斷增加（見(jiàn)下圖）。

來(lái)源：宇山佳明教授的PPT

宇山佳明重申了日本的優(yōu)勢(shì)：首先，日本的監(jiān)管框架與ICH的標(biāo)準(zhǔn)完全接軌。其次，日本通過(guò)早期咨詢?yōu)樗幤筇峁┲С?。在NDA獲批后，產(chǎn)品銷售時(shí)間的可預(yù)測(cè)性很高，這令制藥企業(yè)能盡快規(guī)劃銷售策略。最后，日本在國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)（NHI）藥品定價(jià)上擁有世界上最快的審查流程，無(wú)需進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA），可以在60天內(nèi)作出定價(jià)決策。

“這些因素使日本成為極具吸引力且高效的藥物創(chuàng)新和投資市場(chǎng)?！庇钌郊衙髡f(shuō)。

海和藥物與復(fù)宏漢霖的實(shí)踐探索

海和藥物與復(fù)宏漢霖的案例無(wú)疑成為了最引人注目的亮點(diǎn)。這兩家企業(yè)通過(guò)早期與PMDA的緊密交流，并運(yùn)用MRCT策略，成功加速了產(chǎn)品的獲批進(jìn)程，為中國(guó)企業(yè)在日本市場(chǎng)的拓展提供了經(jīng)驗(yàn)。

海和藥物高級(jí)副總裁杜一鳴在回顧谷美替尼日本上市過(guò)程時(shí)表示，谷美替尼在日本的上市，是公司國(guó)際化戰(zhàn)略的重要里程碑，也是與PMDA緊密合作、科學(xué)規(guī)劃的結(jié)果。

杜一鳴介紹，谷美替尼自2019年12月在日本PMDA完成臨床試驗(yàn)申報(bào)的30天調(diào)查后，便迅速啟動(dòng)了1期臨床研究，由日本肺癌領(lǐng)域知名專家中川和彥教授領(lǐng)銜。研究結(jié)果顯示，日本人群的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）及安全性數(shù)據(jù)與中國(guó)人群高度相似，為后續(xù)研究提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。基于這些積極數(shù)據(jù)，海和藥物決定將日本患者納入關(guān)鍵性2期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（GLORY研究）中。

“在與PMDA的溝通交流中，我們深刻感受到了其審評(píng)的嚴(yán)謹(jǐn)與細(xì)致?！倍乓圾Q強(qiáng)調(diào)，“PMDA不僅關(guān)注藥物的有效性和安全性，還對(duì)種族差異敏感性進(jìn)行了全面考量，確保了產(chǎn)品在不同人種中的適用性。”

得益于PMDA鼓勵(lì)MRCT的政策，谷美替尼憑借有限的日本人數(shù)據(jù)獲得了日本上市許可。杜一鳴認(rèn)為，這一案例展示了通過(guò)科學(xué)規(guī)劃和與監(jiān)管機(jī)構(gòu)緊密合作實(shí)現(xiàn)國(guó)際化的可能性。

復(fù)宏漢霖在推進(jìn)PD-1抑制劑H藥漢斯?fàn)?（斯魯利單抗）進(jìn)入日本的過(guò)程中，高度重視與PMDA的溝通交流。

復(fù)宏漢霖藥政事務(wù)部總經(jīng)理李錦介紹，PMDA的咨詢前面談流程獨(dú)具特色，要求企業(yè)詳盡列出擬咨詢的明確而具體的問(wèn)題。只有問(wèn)題經(jīng)PMDA內(nèi)部審核同意后，正式咨詢會(huì)議才會(huì)安排。這種嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧鞒屉m使前期進(jìn)度稍緩，整個(gè)過(guò)程需時(shí)5-6個(gè)月，但確保了試驗(yàn)的穩(wěn)健性與合規(guī)性。

在與PMDA就漢斯?fàn)?臨床試驗(yàn)方案溝通交流時(shí)，復(fù)宏漢霖得到積極回應(yīng)。PMDA認(rèn)可當(dāng)前mCRC日本標(biāo)準(zhǔn)治療方案的局限性，同意將日本納入多區(qū)域臨床試驗(yàn)，且未要求在日本進(jìn)行PK/PD試驗(yàn)，加速了公司日本市場(chǎng)布局。同時(shí)，PMDA的政策調(diào)整，鼓勵(lì)在日本進(jìn)行MRCT，免除了早期階段需日本本土人群參與的硬性要求，這對(duì)國(guó)際企業(yè)是重要利好。通過(guò)與PMDA的交流，復(fù)宏漢霖體會(huì)到了其專業(yè)性，也為產(chǎn)品在日本市場(chǎng)的推進(jìn)奠定了基礎(chǔ)。

復(fù)宏漢霖目前在日本開(kāi)展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品包括斯魯利單抗（HLX10），2025年6月完成首例患者給藥，適應(yīng)癥為廣泛期小細(xì)胞肺癌；HLX22（創(chuàng)新型抗HER2單抗），2025年3月完成日本首例患者給藥，適應(yīng)癥是HER2陽(yáng)性晚期胃癌/胃食管交界部癌。

臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)與創(chuàng)新機(jī)制

在臨床試驗(yàn)環(huán)境方面，日本國(guó)立癌癥研究中心中央醫(yī)院（National Cancer Center Hospital, NCCH）國(guó)際開(kāi)發(fā)部部長(zhǎng)與臨床研究支援部負(fù)責(zé)人中村健一教授在日本DIA年會(huì)組織了中國(guó)研究型醫(yī)院的專場(chǎng)以后，一直有一個(gè)愿望，他想來(lái)中國(guó)的DIA年會(huì)看看。這次是他第一次來(lái)到上海。他介紹了他所創(chuàng)建的亞洲癌癥臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（Asian Clinical Trials Network for Cancers Project, ATLAS）這一平臺(tái)，推動(dòng)抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)，為多區(qū)域多中心臨床研究提供了有力支持，促進(jìn)了科研成果的快速轉(zhuǎn)化。

他期待著與中國(guó)的研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在ATLAS平臺(tái)上展開(kāi)同步臨床試驗(yàn)的合作。此外，研究者發(fā)起的注冊(cè)臨床試驗(yàn)（Investigator-Initiated Registration-Directed Trial, IIRDT）的實(shí)施，也有效降低了企業(yè)的研發(fā)成本。

然而，中日兩國(guó)在臨床試驗(yàn)運(yùn)營(yíng)層面仍有許多挑戰(zhàn)。CJMMIC（中日醫(yī)藥與新材料創(chuàng)新中心）理事、EPS創(chuàng)健科技執(zhí)行董事梁非指出，中國(guó)公司首先要制定整體戰(zhàn)略，選好品種，并了解日本當(dāng)?shù)嘏R床需求。在選擇跨國(guó) CRO、日本本土 CRO 還是中國(guó) CRO 的日本分部時(shí)，梁非認(rèn)為各有優(yōu)勢(shì)，企業(yè)應(yīng)全面評(píng)估、比對(duì)。此外，提前與日本研究者建立合作關(guān)系也很重要。

最后，宇山佳明向大家展示了PMDA吉祥物PiMTTO。他歡迎包括中國(guó)在內(nèi)的全球創(chuàng)新藥到日本申報(bào)臨床試驗(yàn)和申請(qǐng)注冊(cè)?？磥?lái)，PMDA已敞開(kāi)大門迎接下一個(gè)挑戰(zhàn)了。

與會(huì)者與張江雙子塔（張江科學(xué)之門）合影。

預(yù)告

由東內(nèi)祥浩先生撰寫(xiě)的系列B《日本的監(jiān)管制度及其實(shí)際情況》第七篇《日本處方藥注冊(cè)申請(qǐng)準(zhǔn)備的要點(diǎn)》則預(yù)計(jì)于8月中旬出版。

致謝

我們衷心感謝中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心、泰格醫(yī)藥作為本欄目聯(lián)合主辦單位，并給予我們寶貴的建議和支持。

第一節(jié) 胃癌

常用細(xì)胞系（株）：

MKN-45，SGC-7901，AGS，NCI-N87，SNU-16，MGC-803

常用動(dòng)物模型：

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移小鼠模型（本質(zhì)上還是一個(gè)移植瘤模型）

第二節(jié) 肺癌

常用細(xì)胞系（株）：

A549，H460，H146，A-427，SPC-A1，H838，HCC827

常用動(dòng)物模型：

非小細(xì)胞肺癌原位移植瘤小鼠模型

原發(fā)肺癌小鼠模型（A/He，C3H/He）

第三節(jié) 乳腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

ER陽(yáng)性：MCF7，T-47D ，ZR-75-1

ER陰性：MDA-MB-231，SK-BR-3，MDA-MB-453，HCC1954

常用動(dòng)物模型：

小鼠人乳腺癌移植瘤模型

原發(fā)乳腺癌小鼠模型（A系小鼠，C3H，CBA）

原發(fā)乳腺癌大鼠模型（Wistar）

轉(zhuǎn)HER2/neu小鼠模型

轉(zhuǎn)MMTV-PyMT小鼠模型

第四節(jié) 肝癌

常用細(xì)胞系（株）：

HepG2，SMMC-7721，Hep3B，J5

常用動(dòng)物模型：

小鼠人肝癌移植瘤模型

轉(zhuǎn)HBX小鼠模型

原發(fā)肝癌小鼠模型（C3H/He/Ola）

第五節(jié) 宮頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HeLa，HCC-94，MEG-01，MS751，HCE-1

常用動(dòng)物模型：

小鼠人宮頸癌移植瘤模型

第六節(jié) 結(jié)腸癌

常用細(xì)胞系（株）：

CT26，HCT-8

常用動(dòng)物模型：

結(jié)腸癌全身轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型

第七節(jié) 淋巴癌

淋巴癌按照大類分成霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

L-428，L1326

非霍奇金淋巴瘤常用細(xì)胞系（株）：

伯基特淋巴瘤（Raji，Daudi）

濾泡型淋巴瘤（WSU-FSCCL）

GCB型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（SUDHL4，F(xiàn)arage）

ABC型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（TOLEDO，Karpas422）

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（HuT-78）

T淋巴細(xì)胞白血?。↗urkat）

套細(xì)胞淋巴瘤（Jeko-1）

NK/T細(xì)胞淋巴瘤（SNK-6）

常用動(dòng)物模型：

異種原位移植瘤小鼠模型 P53-/-小鼠模型

第八節(jié) 卵巢癌

常用細(xì)胞系（株）：

Caov-3，PA-1，Skov-3

常用動(dòng)物模型：

卵巢癌移植瘤小鼠模型

第九節(jié) 甲狀腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

BC-PAP，TPC-1

常用動(dòng)物模型：

甲狀腺癌移植瘤小鼠模型

第十節(jié) 鼻咽癌

常用細(xì)胞系（株）：

人鼻咽高分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-1）

人鼻咽癌低分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（CNE-2，HNE1-3，HONE-1，SUNE-1）

常用動(dòng)物模型：

鼻咽癌移植瘤小鼠模型

第十一節(jié) 頭頸癌

常用細(xì)胞系（株）：

HN-5，UMSCC

常用動(dòng)物模型：

頭頸癌移植瘤小鼠模型

第十二節(jié) 食道癌

常用細(xì)胞系（株）：

TE-1，Eca109，EC109

常用動(dòng)物模型：

食道癌移植瘤小鼠模型

第十三節(jié) 腎癌

常用細(xì)胞系（株）：

HRC-A498，786-0，Caki-1，ACHN，OS-RC-2

常用動(dòng)物模型：

腎癌移植瘤小鼠模型

第十四節(jié) 膽管癌

常用細(xì)胞系（株）：

HUCCT1，RBE，HCCC-9810，CCLP-1

常用動(dòng)物模型：

膽管癌移植瘤小鼠模型

第十五節(jié) 胰腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

AsPC-1，BxPC-3，Capan-1，Capan-2，CFPAC-1，HPAC，HPAF-2，Hs-766T，MIA-Paca2，PANC-1，SU.86.86

常用動(dòng)物模型：

胰腺癌移植瘤小鼠模型

轉(zhuǎn)Ras小鼠模型

第十六節(jié) 神經(jīng)腫瘤

常用細(xì)胞系（株）：

人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SK-N-AS，SH-SY5Y）

人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞（BT325，SHG-44）

人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87，U373，H4）

腦干膠質(zhì)瘤細(xì)胞（LN229）

常用動(dòng)物模型：

移植瘤模型

第十七節(jié) 骨肉瘤

常用細(xì)胞系（株）：

143B，SW1353，SaOS-2，U2OS，MG-63

常用動(dòng)物模型：

p53+/-小鼠模型

骨肉瘤移植瘤模型

第十八節(jié) 皮膚癌

常用細(xì)胞系（株）：

黑色素瘤（B16F10，B16BL6，B78D4，SK-MEL-5，SK-MEL-28，SK-MEL-31，MeWo，WM3734）

非黑色素瘤（SCC細(xì)胞株：SCC-13，HSQ-89，HSC-2，SCL-1；BCC細(xì)胞株：A431，TE-354-T）

常用動(dòng)物模型：

移植瘤模型

第十九節(jié) 膀胱癌

常用細(xì)胞系（株）：

5637、T24

常用動(dòng)物模型：

原位移植瘤小鼠模型

第二十節(jié) 前列腺癌

常用細(xì)胞系（株）：

LNCaP、PC-3、DU145

常用動(dòng)物模型：

前列腺癌異體移植瘤小鼠模型

長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組

為了響應(yīng)“長(zhǎng)三角一體化發(fā)展規(guī)劃”，推動(dòng)肺癌規(guī)范化診治及創(chuàng)新研究，2019年12月底，由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院等40余家來(lái)自江、浙、滬、贛、皖地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共同成立“長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組”，英文名：Yangtze River Delta Lung Cancer Cooperation Group（East China LUng caNcer Group），簡(jiǎn)稱ECLUNG。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科陸舜教授說(shuō)，臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步往往離不開(kāi)創(chuàng)新研究，而在肺癌診治領(lǐng)域中，依然有很多問(wèn)題亟待解決，其中就包括對(duì)非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的研究。本協(xié)作組是由長(zhǎng)三角地區(qū)47家具有一定肺部腫瘤診療及臨床轉(zhuǎn)化研究實(shí)力的醫(yī)療單位聯(lián)合組成，是一個(gè)研究型、非盈利性學(xué)術(shù)團(tuán)體。成立協(xié)作組的目的，是通過(guò)設(shè)計(jì)、開(kāi)展胸部腫瘤研究領(lǐng)域的多中心臨床試驗(yàn)及轉(zhuǎn)化研究，特殊病例多中心會(huì)診等，為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，促進(jìn)長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤的診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高東部地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國(guó)際影響力。

長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會(huì)

長(zhǎng)三角肺癌青年專家委員會(huì)是長(zhǎng)三角地區(qū)中青年胸部腫瘤醫(yī)生交流，學(xué)習(xí)，分享的重要平臺(tái)，其前身是2021年1月成立的ECLUNG青年博士團(tuán)隊(duì)，2021年6月改名長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會(huì)，簡(jiǎn)稱ECLUNG YOUNG。這些中青年胸部腫瘤醫(yī)生都是長(zhǎng)三角地區(qū)乃至全國(guó)胸部腫瘤領(lǐng)域最為活躍的群體，他們思維敏捷，想法多樣，交流直接，易于溝通，緊跟時(shí)代，是我國(guó)胸部腫瘤界未來(lái)的骨干力量。

ECLUNG共識(shí)/指南系列

隨著ECLUNG青委會(huì)推出首部全國(guó)專家共識(shí)《中國(guó)實(shí)體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識(shí)》后，系列國(guó)際/全國(guó)專家共識(shí)/指南陸續(xù)推出，并相繼在Innovation，Cancer，Thorac Cancer等國(guó)際知名期刊發(fā)表。這些為胸部腫瘤臨床實(shí)踐提供高級(jí)別的循證學(xué)依據(jù)，促進(jìn)長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤診療、轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤的診治水平和國(guó)際影響力。作為長(zhǎng)三角地區(qū)胸部腫瘤研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會(huì)把中國(guó)胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長(zhǎng)三角模式探索作為奮斗的事業(yè)，迎難而上作為中國(guó)胸部腫瘤臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化研究長(zhǎng)三角模式探索的方向標(biāo)，ECLUNG新生代結(jié)合時(shí)代背景在未來(lái)四十年時(shí)間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰(zhàn)和亮劍。

長(zhǎng)三角肺癌與藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的故事

萌芽階段

中國(guó)抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)開(kāi)始于1960年，1983、1986和1990年，衛(wèi)生部就在臨床和科研條件較好的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，分別指定了三批臨床藥理基地。

產(chǎn)生階段

GCP的產(chǎn)生是臨床試驗(yàn)發(fā)展史上跨時(shí)代的大事。1995年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布了《世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（WHO-GCP），這是目前能夠查到的最早明確以GCP命名的文件。從那個(gè)時(shí)候起，關(guān)于臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的法規(guī)，統(tǒng)稱為GCP。

1996年5月，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）頒布的ICH-GCP（E6）得到了世界各國(guó)的廣泛認(rèn)可，代表了國(guó)際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)操作規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，也是國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)必須遵循的GCP準(zhǔn)則。自此，GCP國(guó)際化進(jìn)程的大幕正式開(kāi)啟。

GCP的產(chǎn)生提高了臨床試驗(yàn)操作規(guī)范性要求，促使了臨床試驗(yàn)的社會(huì)化分工，產(chǎn)生了以合同研究組織（CRO）和機(jī)構(gòu)管理組織（SMO）為標(biāo)志性的商業(yè)組織，以及臨床研究監(jiān)查員（CRA）和臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）為標(biāo)志性的從業(yè)人員，從而誕生了臨床試驗(yàn)行業(yè)。

機(jī)構(gòu)動(dòng)員試驗(yàn)多方人員共同參與及相互配合，形成了研究人員-臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）-臨床研究監(jiān)查員（CRA）-質(zhì)控專員-項(xiàng)目管理員反饋整改互動(dòng)模式，對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的大量源數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)質(zhì)控。

2004年我國(guó)參加的第1個(gè)TKI國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)INTEREST（2004年4月正式啟動(dòng)，2006年底結(jié)束入組）。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士；北京協(xié)和醫(yī)院李龍蕓教授；廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授；上海胸科醫(yī)院廖美琳教授；復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院蔣國(guó)梁教授

Lancet（INTEREST）

LancetGefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer（INTEREST）: a randomised phase III trialMei-lin Liao（2008）

發(fā)展階段

里程碑事件包括： ①國(guó)家藥監(jiān)局于1999年成立，建立起一只專業(yè)化的藥品監(jiān)管隊(duì)伍，以及史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求“722事件”；

②GCP的頒布與更新，2017年正式加入ICH，從有法可依到國(guó)際視野；

③藥品上市許可持有人制度（MAH）讓新藥研發(fā)企業(yè)大量涌現(xiàn)；

④從十一五開(kāi)始，國(guó)家科技部和衛(wèi)健委共同參與的“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)明確支持醫(yī)院GCP平臺(tái)建設(shè)，與新藥研發(fā)的市場(chǎng)屬性相比更具社會(huì)功能屬性；

⑤2021年CDE頒布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》引發(fā)劇烈社會(huì)反響，也是一次正本清源的表態(tài)。

CheckMate 816是全球首個(gè)獲得EFS和pCR陽(yáng)性結(jié)果的免疫聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的3期臨床試驗(yàn)， 作為CheckMate 816試驗(yàn)的指導(dǎo)委員會(huì)成員、中國(guó)區(qū)PI，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授從設(shè)計(jì)階段就參與了該研究。

N Engl J Med（CheckMate 816）

N Engl J MedNeodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancerShun Lu（2022）

中國(guó)創(chuàng)新藥往事

1.改革開(kāi)放、實(shí)現(xiàn)人才積累：1978年中國(guó)改革開(kāi)放，隨后于1980年開(kāi)始大批中國(guó)學(xué)子逐步開(kāi)始走出國(guó)門留學(xué)美、歐、日等發(fā)達(dá)國(guó)家，經(jīng)過(guò)二十多年的學(xué)習(xí)基本打下了初步創(chuàng)新人才的基礎(chǔ)積累，通過(guò)或在海外知名高校求學(xué)、或在跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)任職、或在醫(yī)藥相關(guān)組織工作，逐步積淀、厚積薄發(fā)；

2.中國(guó)入世、實(shí)現(xiàn)鏈接世界：2001年12月11日中國(guó)正式加入WTO，中國(guó)與世界建立了更加廣泛的正式的深度鏈接，自此中國(guó)經(jīng)濟(jì)開(kāi)始實(shí)現(xiàn)高速增長(zhǎng)，為吸引海外留學(xué)人才回國(guó)，奠定了一定的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)條件及相關(guān)社會(huì)條件。自2003年開(kāi)始，包括醫(yī)藥領(lǐng)域在內(nèi)的諸多行業(yè)均有大批海外人才開(kāi)始逐步回國(guó)創(chuàng)業(yè)（如加思科王印祥、貝達(dá)丁列明、百濟(jì)神州王曉東、薇諾娜郭振宇等等）。藥品研發(fā)創(chuàng)新是一個(gè)“十年磨一劍”的長(zhǎng)期工程，通常需經(jīng)過(guò)十年以上的積累，才能逐步結(jié)果；

3.政策破局、實(shí)現(xiàn)新藥破繭：2015年畢井泉入局藥監(jiān)總局，大任擔(dān)當(dāng)，開(kāi)始大刀闊斧的藥審改革，以及至最終實(shí)現(xiàn)了《藥品管理法》的全面修訂，至此，為新藥研發(fā)創(chuàng)新?tīng)I(yíng)造了良好的政策環(huán)境，即引來(lái)全球資本的加持，新藥研發(fā)開(kāi)始進(jìn)入“百花盛放、百花爭(zhēng)艷”新時(shí)代。如果把中國(guó)的新藥研發(fā)創(chuàng)新，比作夜空中綻放的一束璀璨煙花，促成她需要三大階段：原材料的準(zhǔn)備階段、制作過(guò)程及成品階段、甄別合格品及燃放階段。三個(gè)階段、三大要素，一個(gè)不能少、順序也不能顛倒。

藥品是一種特殊商品，需要注冊(cè)、審批才能上市，企業(yè)在注冊(cè)批準(zhǔn)過(guò)程中的所有努力，就是藥品研發(fā)。因此，國(guó)家注冊(cè)審批系列政策就是指揮棒，指引著藥品研發(fā)。在改革開(kāi)放40年之際，我們?cè)噲D梳理醫(yī)藥研發(fā)監(jiān)管的變化歷程，通過(guò)數(shù)據(jù)透視政策對(duì)研發(fā)的影響，完整展現(xiàn)藥品研發(fā)的發(fā)展趨勢(shì)?；仡櫢母镩_(kāi)放40年間的醫(yī)藥政策，從不完善到比較完善，經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)而曲折的過(guò)程，我們今天所取得的成就，正是基于歷史的積淀。正如國(guó)家藥監(jiān)局徐景和副局長(zhǎng)所說(shuō)：“問(wèn)題是時(shí)代的聲音，也是變革的動(dòng)力，研究世界藥品監(jiān)管史，我們就會(huì)發(fā)現(xiàn)它就是一部問(wèn)題史。問(wèn)題史就是變革史，就是成長(zhǎng)史，就是進(jìn)步史”。

改革開(kāi)放前國(guó)家基本沒(méi)有認(rèn)識(shí)到藥品的特殊性，雖然有相關(guān)的制度，卻并未得以執(zhí)行。1963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部聯(lián)合下達(dá)的《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定(草案)》，是我國(guó)第一個(gè)關(guān)于藥品管理的綜合性法規(guī)，確立了藥品新產(chǎn)品的管理原則；1965年衛(wèi)生部、化工部聯(lián)合下達(dá)了《藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法(草案)》，是我國(guó)執(zhí)行的第一個(gè)藥品新產(chǎn)品管理辦法。

從上述政策的發(fā)文單位（衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部、國(guó)家科委）可以看出，我國(guó)藥品的管理工作尚未開(kāi)成體系，還處于多頭管理階段。不僅如些，這些草案甚至還沒(méi)來(lái)得及貫徹實(shí)施，我國(guó)就進(jìn)入了文化大革命階段。這期間一個(gè)個(gè)“新藥”、“新產(chǎn)品”橫空出世，無(wú)須臨床試驗(yàn)，也無(wú)須藥政部門審批.....

1978年改革開(kāi)放，醫(yī)藥行業(yè)迎來(lái)了全新的發(fā)展機(jī)會(huì)，走向了科學(xué)監(jiān)管的漫漫長(zhǎng)路。

這一年國(guó)務(wù)院批轉(zhuǎn)了衛(wèi)生部《藥政管理?xiàng)l例(試行)》，這是我國(guó)第一個(gè)真正得以執(zhí)行的藥品管理辦法。1979年衛(wèi)生部、國(guó)家醫(yī)藥管理局根據(jù)《藥政管理?xiàng)l例》的有關(guān)規(guī)定聯(lián)合下達(dá)了《新藥管理辦法(試行)》，共16條內(nèi)容，對(duì)新藥的分類、科研、臨床、鑒定、審批、生產(chǎn)到管理進(jìn)行了比較全面的規(guī)定，我國(guó)新藥研發(fā)開(kāi)始進(jìn)入新時(shí)期（但這個(gè)文件存在較嚴(yán)重的藥品審批權(quán)問(wèn)題，地方仍有一定的新藥審批權(quán)）。

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》于1985年7月1日施行，我國(guó)第一次以立法的形式確定了藥品管理制度。在此之前，都是采用國(guó)務(wù)院或政府部門規(guī)章制度的形式，這也是我國(guó)走向法治社會(huì)在醫(yī)藥領(lǐng)域的具體體現(xiàn)。1985年衛(wèi)生部還根據(jù)《藥品管理法》頒布了《新藥審批辦法》，并同步施行。從此，新藥的審批管理進(jìn)入到法制化階段。

1999年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立，藥品批準(zhǔn)注冊(cè)的權(quán)限由地方集中到了國(guó)家藥監(jiān)局。2002年《藥品注冊(cè)管理辦法》出臺(tái)，全國(guó)執(zhí)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)藥監(jiān)管開(kāi)成了一個(gè)相對(duì)獨(dú)立和完善的機(jī)構(gòu)與體系，掀開(kāi)了醫(yī)藥研發(fā)的新篇章，激發(fā)了企業(yè)的活力。但同時(shí)由于對(duì)藥品注冊(cè)理解的不成熟、注冊(cè)監(jiān)管的寬松，全國(guó)藥企藥品注冊(cè)熱情高漲。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2005、2006年連續(xù)兩年藥審中心承辦的藥品注冊(cè)申請(qǐng)超過(guò)2萬(wàn)個(gè)，2005年化藥和中藥的申報(bào)均超過(guò)1萬(wàn)個(gè)受理號(hào)。直到2007年的藥品注冊(cè)核查才加強(qiáng)了藥品申報(bào)資料真實(shí)性的核查，并出臺(tái)了2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》來(lái)加強(qiáng)監(jiān)管，才遏制住了企業(yè)狂熱的“注冊(cè)熱情”，進(jìn)入了平穩(wěn)發(fā)展階段。但藥物研發(fā)的不規(guī)范、不真實(shí)并沒(méi)有得到真正解決，同時(shí)藥品審評(píng)審批積壓?jiǎn)栴}嚴(yán)重，影響到了藥品創(chuàng)新的積極性。

直到2015年7.22臨床試驗(yàn)核查、國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》、啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作等一系列大動(dòng)作，才拉開(kāi)醫(yī)藥新政的大幕。伴隨2018年加入ICH，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)開(kāi)始全面與國(guó)際接軌，三年間醫(yī)藥新政在研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)步是根本性的，改變的不只是藥品質(zhì)量本身，而是制藥人的觀念和理念，革除的是積重難返的詬病。

我國(guó)胸部腫瘤臨床研究與歐美仍有差距，亟需開(kāi)創(chuàng)臨床研究新領(lǐng)域

近年來(lái)，全球越來(lái)越多的學(xué)者和研究者都加入胸部腫瘤研究的陣營(yíng)中了，而且中國(guó)專家主導(dǎo)的研究越來(lái)越多，質(zhì)量也越來(lái)越高。在近幾年的國(guó)際大型會(huì)議如ESMO，AACR，ASCO中我們聽(tīng)到了很多中國(guó)聲音，我們自己的大會(huì)如CSCO會(huì)議也取得了出色成績(jī)。

但實(shí)事求是地說(shuō)，中國(guó)的臨床研究水平仍處于第二方隊(duì)，與世界先進(jìn)行列相比還有一定距離，這一點(diǎn)也明顯體現(xiàn)在新藥的批準(zhǔn)數(shù)量上，我們遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及歐美。這其實(shí)是與我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展歷程相匹配的，因?yàn)槲覀冋嬲⒅夭㈤_(kāi)展創(chuàng)新型的臨床研究至今不過(guò)十幾年。

在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的今天，我國(guó)亟需開(kāi)創(chuàng)更多臨床研究新領(lǐng)域，為世界經(jīng)濟(jì)作出自己的貢獻(xiàn)。而在經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域中，生物制藥是非常重要的部分。在歐、美、日等先進(jìn)的國(guó)家地區(qū)，生物制藥對(duì)于經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)的重要程度可與大數(shù)據(jù)、基因芯片、機(jī)器人和人工智能相媲美，在中國(guó)，生物制藥也是一大經(jīng)濟(jì)支柱，應(yīng)該受到廣泛關(guān)注。

優(yōu)勢(shì)得天獨(dú)厚，中國(guó)腫瘤創(chuàng)新藥大有可為

我國(guó)抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無(wú)到有、從仿制走向創(chuàng)新的艱難過(guò)程。在抗腫瘤新藥的創(chuàng)制方面，中國(guó)的優(yōu)勢(shì)有兩個(gè)：

一、中國(guó)是制造大國(guó)。中國(guó)的原料生產(chǎn)排在世界前列，一旦成功開(kāi)發(fā)出產(chǎn)品，就可以大規(guī)模生產(chǎn)，從而大大降低成本。

二、中國(guó)是人口大國(guó)。產(chǎn)品銷售量越低，研發(fā)成本就越高，反之研發(fā)成本就會(huì)被攤薄。

從市場(chǎng)角度看，我國(guó)人口基數(shù)龐大，是生物制藥企業(yè)的絕佳市場(chǎng)，民族制藥企業(yè)應(yīng)該融入到世界的大市場(chǎng)中去。從研發(fā)角度看，患者基數(shù)大，也會(huì)加速臨床研究的入組。十幾年前，我國(guó)臨床研究做得比較少，質(zhì)量也較差，西方國(guó)家不愿納入中國(guó)患者的數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在中國(guó)研究者的水平越來(lái)越高，國(guó)際大型臨床研究都喜歡納入中國(guó)患者，加快入組速度，從而提高新藥的上市速度，幫助更多患者。

另外，我國(guó)有很多專家從西方學(xué)成歸國(guó)，研究水平很高，也帶動(dòng)著中國(guó)研究逐漸趨近世界先進(jìn)行列。

研發(fā)藥物不像造自行車，我們?cè)熳孕熊囉性O(shè)計(jì)圖、有說(shuō)明書(shū)，照做就行，但一個(gè)藥物的研發(fā)凝聚了成千上萬(wàn)個(gè)科學(xué)家的辛勤勞動(dòng)，需要從零開(kāi)始做基礎(chǔ)研究找靶點(diǎn)，再針對(duì)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物，還要有幾百上千的患者共同參與做臨床研究。前期靶點(diǎn)研究可能花10年，藥物開(kāi)發(fā)可能又花10年，每個(gè)藥物的研發(fā)花費(fèi)可能是十幾、二十個(gè)億，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，最終成功上市率大概只有20-30%。而上市失敗藥物的研發(fā)成本只能由藥廠獨(dú)自承擔(dān)，這些失敗成本必須均攤到成功上市的藥物中，否則一個(gè)藥物的研發(fā)失敗就足以拖垮整個(gè)藥廠。

經(jīng)濟(jì)發(fā)展有自己的規(guī)律，藥物開(kāi)發(fā)也有自己的規(guī)律，開(kāi)發(fā)新藥需要投入大量資金，且失敗風(fēng)險(xiǎn)比其他行業(yè)高出太多，如果利潤(rùn)薄如紙片，企業(yè)不可能投入如此高額的研發(fā)成本，應(yīng)讓企業(yè)留有一部分利潤(rùn)去開(kāi)發(fā)新藥。

近10年來(lái)，中國(guó)抗腫瘤新藥經(jīng)歷了從無(wú)到有，從仿制（me-too）走向創(chuàng)新（first-in-class）的艱難歷程。從1960年開(kāi)始進(jìn)行抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)，至今已有60余年。并且隨著抗腫瘤新藥研發(fā)重點(diǎn)從仿制藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新藥，中國(guó)迎來(lái)了令人興奮的新藥創(chuàng)制時(shí)代。

中國(guó)抗腫瘤藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、尚存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)以及應(yīng)該如何走向更好的創(chuàng)新之路

我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)取得巨大進(jìn)步

既往我們國(guó)家新藥審批制度主要借鑒于美國(guó)FDA的成功經(jīng)驗(yàn)。近些年來(lái)，我國(guó)新藥審評(píng)審批速度不斷加快，并對(duì)許多仿制藥進(jìn)行了等效性探索，淘汰了一批低質(zhì)產(chǎn)品。如今，原研藥物得到國(guó)家政策方面的大力支持，因此原研創(chuàng)新將會(huì)是未來(lái)中國(guó)醫(yī)藥最重要的一個(gè)發(fā)展方向，體現(xiàn)出“中國(guó)智造”。此外，除了以藥品注冊(cè)為目的的臨床研究之外，我國(guó)由研究者發(fā)起的各類臨床試驗(yàn)（IIT）已開(kāi)始占有越來(lái)越重要的地位，大大提高了新藥研發(fā)的效率，這也是我們國(guó)家的一大特點(diǎn)。為提高藥物可及性，我國(guó)更是開(kāi)通了“孤兒藥”這類的快速審批通道，也加快了藥物審評(píng)審批的速度。

腫瘤是一類嚴(yán)重危害國(guó)民健康的重大疾病，國(guó)家“十四五”發(fā)展規(guī)劃對(duì)我國(guó)腫瘤防治工作提出了很多具體的要求，如提高5年生存率等。要想達(dá)成這些目標(biāo)，就需要將大量生物醫(yī)藥國(guó)產(chǎn)化，提高可及性。而隨著新冠疫情的爆發(fā)，全世界生物醫(yī)藥的研發(fā)不可避免地受到了影響，但由于中國(guó)疫情防控成果良好，個(gè)人認(rèn)為我國(guó)的新藥研發(fā)進(jìn)程不會(huì)受到明顯影響。此外，雖然歐美國(guó)家對(duì)我國(guó)進(jìn)行了技術(shù)封鎖和打壓，但這更迫使我國(guó)在高新技術(shù)尤其是生物醫(yī)藥研發(fā)上“異軍突起”，在開(kāi)發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面做出更好的成績(jī)。

因此，我相信我國(guó)抗腫瘤創(chuàng)新藥物研發(fā)取得進(jìn)步是勢(shì)不可擋的。

我國(guó)新藥研發(fā)尚存在的問(wèn)題

第一，在我們國(guó)家申請(qǐng)的新藥專利數(shù)量很多，但是臨床轉(zhuǎn)化率比較低。這涉及到政策層面，例如干細(xì)胞和免疫細(xì)胞領(lǐng)域的新藥審批，在我國(guó)是按照三甲、三乙、二甲、二乙相關(guān)醫(yī)院等級(jí)執(zhí)行相應(yīng)的審批權(quán)限，這樣備案審批的制度大大影響了研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)入新的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展工作的進(jìn)度。對(duì)于該問(wèn)題，我們可以借鑒國(guó)際上比較先進(jìn)的做法，可以適當(dāng)賦予行業(yè)協(xié)會(huì)相關(guān)權(quán)利進(jìn)行審批，發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)的作用。這是政府在整個(gè)政策體制上需要做的重要?jiǎng)?chuàng)新改革。

第二，我國(guó)特別強(qiáng)調(diào)論文與晉升的關(guān)系，職稱晉升制度限制了生物醫(yī)藥的原始創(chuàng)新。一旦我們把原始創(chuàng)新的相關(guān)結(jié)果發(fā)表成論文，相關(guān)專利便得不到很好的保護(hù)。如果不發(fā)表論文，研究者又無(wú)法申請(qǐng)到科研經(jīng)費(fèi)，得不到政府基金的支持。這是一個(gè)非常大的矛盾。

第三，我國(guó)仿制藥和創(chuàng)新藥、國(guó)產(chǎn)藥和進(jìn)口藥之間的醫(yī)保報(bào)銷比例應(yīng)該要存在差別，以支持我們國(guó)有企業(yè)的發(fā)展，因?yàn)橥瑯拥膭?chuàng)新在我國(guó)非常不容易，需要我們政府對(duì)這一方面進(jìn)行支持。

現(xiàn)在，隨著整個(gè)國(guó)家對(duì)于科技成果、人才培養(yǎng)、人才轉(zhuǎn)化等激勵(lì)政策的出臺(tái)，我國(guó)生物醫(yī)藥的春天正在到來(lái)，百花齊放、百家爭(zhēng)鳴的氣象將更有利于我們國(guó)家生物醫(yī)藥的發(fā)展。

我國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)如何走向更好的創(chuàng)新之路

我們鼓勵(lì)原始創(chuàng)新，首先要在國(guó)家戰(zhàn)略層面上進(jìn)行政策制定，讓資本回歸理性。很多資本傾向于引進(jìn)帶有成型初步想法的專家進(jìn)行短平快的藥物開(kāi)發(fā)。資本的這種短視行為很不適合生物醫(yī)藥的研發(fā)，如果我們國(guó)家對(duì)這種短視行為加大限制力度，資本便會(huì)回歸理性。創(chuàng)新研發(fā)的項(xiàng)目在經(jīng)歷臨床前期的探索性研究、I期/II期臨床試驗(yàn)階段之后，會(huì)面臨大量的淘汰，所以資本對(duì)10個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行天使投資，10個(gè)中有1個(gè)成功已經(jīng)算是很高比例了，因此我們要讓資本回歸理性。

以我為例，我和我的團(tuán)隊(duì)既往做了一項(xiàng)研究，將I131標(biāo)記到人源性抗乙肝表面抗原（HbsAg）抗體的Fab段做成放射偶聯(lián)物,治療肝癌的效果非常好。此外，與北京301醫(yī)院合作的另一項(xiàng)研究中，我們把一個(gè)稱為CL3的胃腸抗原標(biāo)記上I131，對(duì)食管癌和腸癌原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行瘤內(nèi)注射，效果也非常好。當(dāng)時(shí)如果能得到百萬(wàn)水平的資助，就有可能將上述的兩個(gè)放射標(biāo)記的抗體由鼠源化逐步開(kāi)發(fā)為人源化。

目前，我們國(guó)家原始創(chuàng)新的風(fēng)氣越來(lái)越濃，我希望政府要大膽改革，讓資本更加理性。

一項(xiàng)高質(zhì)量的臨床研究成功的關(guān)鍵要素

我認(rèn)為有三個(gè)要素。第一，要有一個(gè)非常好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。這涉及到很多臨床研究的基礎(chǔ)或者是同一類藥物成功和失敗案例的分析。設(shè)計(jì)里面的一個(gè)簡(jiǎn)單的分組、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，甚至一個(gè)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題都有可能導(dǎo)致一個(gè)研究的失敗。所以，研究設(shè)計(jì)非常重要。

第二，啟動(dòng)的I期、II期、III期臨床研究，一定要基于中國(guó)現(xiàn)有研究者發(fā)起的探索性研究的證據(jù)，不能急于進(jìn)行臨床注冊(cè)，一定要先得出非常可靠的研究數(shù)據(jù)，這樣成功幾率會(huì)大大提高，這也是促使資本回歸理性的一個(gè)因素。

第三，任何一項(xiàng)臨床研究都需要一個(gè)非常優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)。那么，一個(gè)優(yōu)秀的臨床研究團(tuán)隊(duì)不能僅僅只看其發(fā)表高影響因子臨床研究論文的數(shù)目，抗癌管家-康愛(ài)管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢(mèng)。其實(shí)，很多名氣不高的醫(yī)院或者專家，有著足夠的病人數(shù)量，只要有嚴(yán)格的內(nèi)部管理再加上申辦方的嚴(yán)格監(jiān)理，也能承擔(dān)很好的科研任務(wù)。我們需要大膽培養(yǎng)新生代的專家，把不起眼的優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)發(fā)掘利用起來(lái)，只要有好的專家和病人資源，便有可能做出好結(jié)果。

IIT研究相對(duì)于其他研究存在的困難

IIT研究最大的問(wèn)題是招募受試者存在著巨大風(fēng)險(xiǎn)。一旦出問(wèn)題，政府不愿意承擔(dān)主體責(zé)任。再者，研究者所在的醫(yī)院或者單位負(fù)責(zé)人也不愿意承擔(dān)責(zé)任。這是存在的一個(gè)很大的客觀問(wèn)題。

IIT研究涉及到三個(gè)重要的因素：第一是資本要投入，要有經(jīng)費(fèi)來(lái)源。第二是患者的選擇，例如患者依從性要好，安全評(píng)分相對(duì)較好，體能狀態(tài)較好，基線評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)要比較小。萬(wàn)一先期入組的患者出現(xiàn)死亡事件，后續(xù)招募患者會(huì)更加困難。第三是資本限制了IIT研究的發(fā)展。如果政府能夠支持IIT研究，立法支持一些重點(diǎn)項(xiàng)目或者橫向基金，就能夠解決IIT研究受限于資本的問(wèn)題。

回首過(guò)去50年肺癌藥物治療的發(fā)展，尤其是從2000年開(kāi)始，靶向治療和免疫治療逐漸引領(lǐng)起了主旋律的奏鳴，而我們中國(guó)學(xué)者，也盛裝參與到了這場(chǎng)演出中。

特別是在靶向治療領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者抓住了我國(guó)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突變率高于國(guó)際水平這個(gè)契機(jī)，以此為切入點(diǎn)有力推動(dòng)了EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的臨床診療發(fā)展，使得中國(guó)研究從一開(kāi)始就跟上了全球探索的腳步，且發(fā)展到今天，在某些方面已經(jīng)有了領(lǐng)先的趨勢(shì)。例如，在針對(duì)EGFR TKI的探索中，我們的IPASS研究首次在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究中確立了吉非替尼在EGFR突變NSCLC一線治療中的地位，推翻了國(guó)外研究的結(jié)論。之后，在針對(duì)腦轉(zhuǎn)移和輔助治療的探索中，我國(guó)學(xué)者也走在了世界的前列。

創(chuàng)新藥物改革

2015年是一個(gè)特別的年份，在這一年，一掃之前醫(yī)藥領(lǐng)域的沉疴，出臺(tái)了中國(guó)創(chuàng)新藥史上最重要的44號(hào)文即《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，再到2016年新藥定義的改變，2017年6月份正式成為ICH成員，短短三年間的藥政改革所帶來(lái)的監(jiān)管側(cè)的改變，確實(shí)為藥企創(chuàng)造了良好的研發(fā)環(huán)境。

在免疫治療領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者抓住了我國(guó)藥政改革的契機(jī)。借助新藥審批改革的東風(fēng)，我們的新藥研發(fā)進(jìn)度大大加快，促進(jìn)了免疫新藥臨床試驗(yàn)的開(kāi)展與落地，使得更多的患者獲得了生存改善，并產(chǎn)生了一系列全球范圍內(nèi)具有熱烈反響的重磅研究，這些成就都值得我們自豪。