2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會（ESMO Asia）已于12月7日在新加坡圓滿落幕。本次會議上，肺癌領(lǐng)域亮點紛呈。多項研究在應(yīng)對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI）治療進展后伴間質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子（MET）擴增的難題上取得新發(fā)現(xiàn)，勾勒出MET擴增作為耐藥機制后的檢測、治療與預(yù)后管理全貌。值此，醫(yī)脈通特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院虞永峰教授，深入解讀該領(lǐng)域最新研究進展，以期為臨床應(yīng)對此類耐藥挑戰(zhàn)提供新思路與實踐參考。

精準(zhǔn)檢測是獲益基石：

FISH在MET擴增篩選中更具敏感性

EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線EGFR-TKI治療后，MET擴增已成為常見的獲得性耐藥機制之一，精準(zhǔn)識別是后續(xù)治療成功的先決條件。SACHI三期研究已證實，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼在MET擴增陽性人群中可將中位無進展生存期（PFS）從4.5個月顯著延長至8.2個月（HR 0.34，p<0.0001）[1]，但如何通過可靠檢測手段最大化篩選出潛在獲益人群，仍是臨床亟待解決的關(guān)鍵問題。

本次大會公布的一項研究針對SACHI試驗中431例同時接受FISH與NGS檢測的患者進行了分析。結(jié)果顯示FISH總體陽性率約40%，而NGS僅9.9%，敏感性差距顯著。一致性高度依賴擴增水平：FISH GCN≥10時，組織NGS陽性符合率升至55%，ctDNA NGS為26%；而在5≤GCN<10區(qū)間，NGS陽性率驟降至8.3%和3.3%。這表明NGS，尤其是液體活檢，在檢測中低水平MET擴增時可能存在顯著漏檢。更重要的是，55例FISH與NGS雙陽性患者中，聯(lián)合方案PFS達9.59個月 vs 化療2.89個月（HR 0.26），獲益幅度超過整體研究人群，提示高水平MET擴增（FISH GCN≥10）是預(yù)測聯(lián)合治療方案療效的關(guān)鍵生物標(biāo)志物[2]。

圖1. MET 擴增陽性（FISH和NGS雙陽性）患者的生存獲益

該結(jié)果為臨床檢測路徑提供了指引：在EGFR-TKI耐藥后MET擴增篩查中，應(yīng)優(yōu)先采用FISH并以GCN≥10作為核心判讀標(biāo)準(zhǔn)，以避免NGS尤其是液體活檢導(dǎo)致的漏診；NGS雖能發(fā)現(xiàn)伴隨變異，但單獨用于MET擴增判斷敏感性不足。事實上，臨床共識亦表明FISH是檢測MET擴增的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。因此，建立“FISH為主、NGS輔助”的規(guī)范化檢測流程，將有助于真正實現(xiàn)精準(zhǔn)人群覆蓋，最大化雙靶聯(lián)合的治療價值。

從客觀控制到主觀體驗：

構(gòu)建患者全方位獲益證據(jù)鏈

精準(zhǔn)檢測的最終目的，是為篩選出的優(yōu)勢人群實現(xiàn)治療獲益的最大化。這種獲益不僅體現(xiàn)在腫瘤客觀控制上，更應(yīng)涵蓋患者生活質(zhì)量的維持與改善。SACHI研究最新公布的患者報告結(jié)局（PROs）數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合治療組在第18周時整體健康狀態(tài)（GHS）改善或穩(wěn)定的比例達54.7%，高于化療組的29.5%（p=0.0003）。在軀體功能、咳嗽、呼吸困難、胸痛、乏力等核心癥狀的改善或穩(wěn)定率上，聯(lián)合治療組（48.1%-60.4%）也優(yōu)于化療組（21.9%-31.4%）。生活質(zhì)量惡化時間分析進一步顯示，聯(lián)合方案在GHS方面展現(xiàn)出延長趨勢（中位TTD：8.312 vs 4.271個月）。此外，在軀體功能、呼吸困難、胸痛等關(guān)鍵指標(biāo)上，聯(lián)合方案亦延緩了癥狀或功能惡化時間[4]。

圖2. 第18周QLQ-C30/-LC13癥狀維度較基線改善或穩(wěn)定的比例

更重要的是，PROs所體現(xiàn)的主觀獲益與客觀療效指標(biāo)（如PFS、新發(fā)病灶控制時間）呈現(xiàn)高度一致性。這提示對于EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增這一侵襲性強、預(yù)后差的耐藥亞群，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼不僅能有效延長生存，更能維持生活質(zhì)量。這一從客觀療效到主觀感受的全面獲益證據(jù)鏈，有力支持該雙靶聯(lián)合方案成為此類耐藥患者新的治療選擇。

深入解析進展模式：

揭示雙靶方案對疾病播散的有力遏制

聯(lián)合治療方案所帶來的客觀與主觀獲益，必然反映在疾病進展的特征上。理解其具體的進展模式，對于評估治療的全身控制能力、預(yù)測后續(xù)治療窗口至關(guān)重要。

SACHI研究的進展模式分析顯示，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼（含化療組交叉后的合并人群）相較于單純化療組，在多個維度上體現(xiàn)出更優(yōu)的疾病控制效果。首先，在進展構(gòu)成上，聯(lián)合治療組以新病灶出現(xiàn)作為首次進展事件的比例較低（22.5% vs 32.4%），提示該方案能更有效地抑制腫瘤的遠處播散。其次，在所有類型的進展事件中，聯(lián)合治療組的中位至進展時間（TTP）均呈現(xiàn)數(shù)值上的延長。尤其是在控制新發(fā)病灶方面，該方案表現(xiàn)出延緩作用：延長了新發(fā)腦轉(zhuǎn)移（6.9 vs. 2.8個月）與肺轉(zhuǎn)移（6.9 vs. 3.1個月）的TTP。這一結(jié)果不僅印證了聯(lián)合療法的全身性疾病控制，更突顯了其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官轉(zhuǎn)移的延緩作用[5]。

圖3. 疾病進展百分比（左）和新發(fā)病灶的中位TTP（右）

綜上所述，這種進展模式的轉(zhuǎn)變提示患者可能獲得更長的疾病穩(wěn)定期和更低的遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，這使得治療監(jiān)測更具針對性，同時也為后續(xù)治療留出了更充分的決策窗口。通過同步抑制EGFR與MET通路，賽沃替尼和奧希替尼聯(lián)合方案不僅延緩了腫瘤進展，更有望改變耐藥肺癌的疾病演進軌跡，為患者帶來更深層次的臨床獲益。

直面真實世界差距：

檢測與治療的規(guī)范化是未來核心

上述研究證據(jù)清晰地描繪了理想的治療路徑與獲益前景。然而，在真實臨床實踐中，從“機制明確”到“實際獲益”的轉(zhuǎn)化效率如何？一項針對全球13國367例一線奧希替尼治療進展后伴MET異常NSCLC的真實世界研究揭示了嚴(yán)峻的差距。

該研究顯示，獲得性MET異常以擴增為主（94%）。MET擴增檢測層面過度依賴NGS（77%），而能特異性識別高水平擴增或過表達的FISH（4%）和IHC（10%）使用嚴(yán)重不足，可能導(dǎo)致大量潛在獲益患者未被正確識別。在檢測結(jié)果量化分析中，通過NGS檢測顯示88%的MET擴增患者基因拷貝數(shù)≥6，這為界定臨床相關(guān)的高水平MET擴增提供了重要依據(jù)。治療選擇上，即使在高水平MET異�；颊撸↖HC 3+、NGS GCN ≥6 或 FISH GCN ≥10）中，二線MET-TKI使用率也僅35%，后續(xù)線治療機會更為有限[6]。

這項分析客觀地指出，當(dāng)前提升MET驅(qū)動耐藥患者生存的核心矛盾已非缺乏有效藥物，而在于檢測規(guī)范性與治療及時性的不足。未來亟需通過指南與臨床路徑優(yōu)化，大力推廣多平臺MET檢測策略，并強化臨床醫(yī)生對高水平MET異常患者盡早啟用靶向聯(lián)合治療的意識，從而真正彌合臨床研究與真實實踐之間的鴻溝，讓更多患者從精準(zhǔn)治療中獲益。

結(jié)語：

針對EGFR-TKI耐藥后MET擴增的臨床管理策略，已經(jīng)形成了從精準(zhǔn)檢測到預(yù)后管理的完整閉環(huán)。當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)已從“缺乏有效治療”轉(zhuǎn)向“如何實現(xiàn)精準(zhǔn)人群覆蓋與規(guī)范治療”。未來需要臨床、病理與檢測領(lǐng)域的協(xié)同努力，建立以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向的規(guī)范化路徑，推動檢測標(biāo)準(zhǔn)化與治療精準(zhǔn)化的同步提升。這不僅是提升現(xiàn)有患者療效的關(guān)鍵，更是實現(xiàn)肺癌個體化治療與全程管理的重要基石。

虞永峰 教授

• 上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師

• 中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會青委會副主任委員

• 上海市醫(yī)學(xué)會腫瘤青委會副主任委員

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會秘書長

• 中國健康促進基金會肺癌專業(yè)委員會常委

• CSCO青年委員會委員

• 中國控?zé)焻f(xié)會肺癌防治專委會委員

參考文獻：

[1].Shun Lu, et al. 2025 ASCO, LBA8505.

[2].Longhua Sun, et al. 2025 ESMO Asia. 988P.

[3].Chen J, Han B, Hu Y, Hu J; et al. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2025;28(2):81-94.

[4].Yongfeng Yu, et al. 2025 ESMO Asia. 984P.

[5].Haiyan Yang, et al. 2025 ESMO Asia. 1002P.

[6].Julia Rotow, et al. 2025 ESMO Asia. 1005P.

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