近日，上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心劉家旺/鄭慶舒團隊在雙功能光活性手性配體的設(shè)計上取得新突破。通過將咔唑基團引入到吡啶噁唑啉配體中，模塊化地合成了一系列新型雙功能光活性手性配體，并利用其實現(xiàn)了可見光驅(qū)動鎳催化聯(lián)雜芳基三氟甲磺酸酯與羧酸的不對稱C–O偶聯(lián)反應(yīng)。相關(guān)成果以“Bifunctional Photoactive Chiral Ligands Enable Visible-Light-Induced Nickel-Catalyzed Enantioselective C?O Coupling”為題發(fā)表于《Angew. Chem. Int. Ed.》。

不對稱光氧化還原和過渡金屬協(xié)同催化已成為對映選擇性構(gòu)建化學(xué)鍵的強大平臺。該催化模式將過渡金屬催化獨特的成鍵能力與光誘導(dǎo)電子傳遞或能量轉(zhuǎn)移的廣泛適用性相結(jié)合，可以解鎖傳統(tǒng)基態(tài)催化無法實現(xiàn)的新型活化模式。通常，這類轉(zhuǎn)化依賴于光催化和金屬催化循環(huán)之間的電子傳遞或能量轉(zhuǎn)移過程，常常會遇到兩個催化循環(huán)之間的兼容性問題。此外，在電子傳遞或能量轉(zhuǎn)移的過程中也往往發(fā)生電子湮滅或能量耗散，導(dǎo)致反應(yīng)效率不高。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，能夠捕獲光能同時促進金屬介導(dǎo)的化學(xué)鍵形成與斷裂的雙功能光活性手性催化劑吸引了廣泛關(guān)注，這些催化劑不僅能夠簡化催化體系，而且還能實現(xiàn)更高效的分子內(nèi)電子傳遞或能量轉(zhuǎn)移過程。盡管已經(jīng)有一些相關(guān)報道，但雙功能光活性手性配體的理性設(shè)計仍然充滿了未知挑戰(zhàn)。

目前，雙功能光活性配體的設(shè)計多限于非手性體系，而將光吸收單元與優(yōu)勢手性配體的共軛連接以發(fā)展新的手性配體仍很少得到探索?？紤]到吡啶噁唑啉是不對稱過渡金屬催化中的優(yōu)勢手性配體，且給體-受體型咔唑取代的二氰基苯衍生物（如4CzIPN）是多種有機反應(yīng)中的高效光催化劑，作者設(shè)想可以將這兩種基元結(jié)合起來開發(fā)新型光活性手性配體。在這種"二合一"設(shè)計中，咔唑可以改善配體的光吸收能力，而吡啶噁唑啉配位的手性金屬絡(luò)合物則作為高效的催化中心介導(dǎo)化學(xué)鍵的形成與斷裂過程，并控制反應(yīng)的立體選擇性。

圖1 研究背景以及本工作的研究設(shè)計

另一方面，過渡金屬催化的C–O偶聯(lián)反應(yīng)對于構(gòu)建復(fù)雜分子具有重要的意義。其中，芳基鹵化物與廉價易得羧酸的C–O偶聯(lián)反應(yīng)尤其具有挑戰(zhàn)性，因為決定速率的還原消除步驟通常由于羧酸鹽的低堿性和弱親核性而較難發(fā)生。在此背景下，光催化可以通過生成激發(fā)態(tài)金屬中間體來促進還原消除步驟，從而為這類交叉偶聯(lián)反應(yīng)提供了一種高效的策略。自從2017年MacMillan課題組在概念上首次實現(xiàn)了這一過程之后，盡管很多高效的催化體系被開發(fā)出來，但該反應(yīng)的不對稱版本仍鮮有報道。

為實現(xiàn)上述目標(biāo)，劉家旺團隊基于前期在軸手性化合物合成及光催化方面的經(jīng)驗（Nat. Commun.2024, 15, 7248; Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e202413949; ACS Catal.2025, 15, 6165; Nat. Commun.2025, 16, 9559; Angew. Chem. Int. Ed.2025, 65, e202517629; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 23946），利用前面發(fā)展的新型光活性手性配體CzPyox，在無需外加光催化劑的條件下，通過動力學(xué)拆分過程實現(xiàn)了可見光驅(qū)動鎳催化對映選擇性雜聯(lián)芳基三氟甲磺酸酯與羧酸的C–O偶聯(lián)反應(yīng)。對照實驗表明將光吸收咔唑片段引入吡啶噁唑啉配體顯著增強了反應(yīng)效率，以優(yōu)異的S值提供了多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的雜聯(lián)芳基酯，并回收了對映體富集的聯(lián)雜芳基三氟甲磺酸酯原料。機理研究表明反應(yīng)經(jīng)歷了動力學(xué)拆分過程和Ni(0)/Ni(II)/Ni(0)催化循環(huán)，配體中的咔唑基團促進了光誘導(dǎo)的還原消除。

首先，基于雙功能光活性手性配體設(shè)計的概念，作者通過兩步反應(yīng)模塊化地合成一系列手性CzPyox配體。隨后，這些新型CzPyox配體被應(yīng)用于鎳催化的對映選擇性C–O偶聯(lián)反應(yīng)中，以消旋聯(lián)雜芳基三氟甲磺酸酯化合物1a、苯甲酸2a作為模板底物，以Ni(OTf)2作為催化劑，CzPyox (L3) 為手性配體，N-叔丁基異丙胺為堿，2-甲基四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，于室溫下455 nm藍光照射24小時，即可以46%產(chǎn)率和97% ee得到C–O交叉偶聯(lián)產(chǎn)物(S)-3aa，而未反應(yīng)的(R)-1a以50%產(chǎn)率和95% ee回收。作為對照，用Pyox (L1)替換CzPyox (L3)并外加光敏劑4CzIPN提供了48%收率的3aa，但ee降至83%，并形成了大量的氫化副產(chǎn)物，使(R)-1a的回收率降至23%。這些結(jié)果凸顯了光活性手性配體的優(yōu)勢，并驗證了配體設(shè)計理念的可行性。

圖2 羧酸底物范圍考察

在確立最優(yōu)條件后，作者對底物適用范圍進行了系統(tǒng)考察。各種芳基羧酸和伯、仲、叔烷基羧酸底物拓展如圖2所示，芳環(huán)上帶有不同位置和電性的取代基底物均能順利反應(yīng)，且保持優(yōu)異的反應(yīng)效果。聯(lián)雜芳環(huán)底物拓展如圖3所示，除異喹啉骨架外，該反應(yīng)體系還可高效兼容酞嗪、吡啶和喹唑啉等雜環(huán)結(jié)構(gòu)，S值最高大于500。

圖3 聯(lián)雜芳環(huán)底物范圍的考察

圖4 合成應(yīng)用和動力學(xué)拆分過程的實驗研究

為了證明該方案的實用性，作者進行了化合物(S)-3aa和(R)-1a的克級規(guī)模合成，產(chǎn)率和選擇性得以保持。光學(xué)純(R)-1a可以很容易地被氧化為(R)-N-氧化物，之后可通過C–P偶聯(lián)和還原反應(yīng)，為手性(R)-QUINAP的合成提供了一種實用方法。為深入理解該動力學(xué)拆分反應(yīng)，作者以rac-5、6和7為底物進行對照實驗（圖4c），但未檢測到相應(yīng)的C–O偶聯(lián)產(chǎn)物且原料基本回收，這證明氮原子在動力學(xué)拆分過程中起著關(guān)鍵的配位作用，與先前的報道一致。手性識別實驗的結(jié)果顯示匹配的配體(R)-L3給出了85%產(chǎn)率的對映體純產(chǎn)物(R)-3aa，而不匹配的配體(S)-L3幾乎沒有生成產(chǎn)物3aa（圖4d）。這些結(jié)果表明，該C–O偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)歷了一個高效的動力學(xué)拆分過程，這一結(jié)論同樣也在動力學(xué)監(jiān)測中得到證實（圖4e）。

圖5 機理研究

為了進一步研究機理，作者進行了一系列對照實驗和機理研究：自由基抑制實驗結(jié)果排除了自由基物種參與該反應(yīng)的可能性；"開關(guān)燈"實驗表明該轉(zhuǎn)化僅在連續(xù)光照下進行。為了確定光激發(fā)步驟，作者進行了進一步研究。首先，紫外-可見光譜顯示，與配體L1相比，新開發(fā)的手性配體L3在325 nm和335 nm處顯示出兩個額外的強吸收帶，這可能歸因于將Cz片段引入吡啶噁唑啉配體引起的配體內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移。與鎳配位后，在380 nm附近出現(xiàn)了一個新的寬吸收帶，這可能歸因于鎳和配體之間的金屬-配體電荷轉(zhuǎn)移。此外，觀察到吸收延伸到455 nm，使得在藍光照射下進行所需的可見光誘導(dǎo)催化轉(zhuǎn)化成為可能。循環(huán)伏安法表明，連接Cz片段顯著降低了還原電位。

為探究反應(yīng)是遵循光化學(xué)引發(fā)的Ni(0/II)循環(huán)還是Ni(I/III)循環(huán)，作者開展了多個控制實驗。在沒有藍光照射的情況下，Ni(OTf)2只會生成痕量產(chǎn)物3aa，主要回收底物1a。在黑暗中向反應(yīng)中加入Ni(COD)2和Ni(OTf)2的混合物（原位生成Ni(I)物種）也觀察到類似的結(jié)果。這些結(jié)果表明，無論反應(yīng)是由Ni(0)還是Ni(I)物種引發(fā)，光照對于保持催化循環(huán)都是必不可少的。向含有Ni(II)的反應(yīng)溶液中加入鋅粉作為金屬還原劑，得到了3aa和氫化副產(chǎn)物，這凸顯了本研究的可見光誘導(dǎo)催化策略相較于傳統(tǒng)金屬還原劑介導(dǎo)的還原偶聯(lián)方法的優(yōu)勢。進一步開展的反應(yīng)動力學(xué)研究揭示了反應(yīng)起始于Ni(0)或Ni(I)物種的差異（圖5e）。有趣的是，采用Ni(II)預(yù)催化劑（NiCl?·glyme）時存在誘導(dǎo)期，初始10分鐘內(nèi)無產(chǎn)物生成。與之形成鮮明對比的是，使用Ni(0)預(yù)催化劑[Ni(COD)?]的反應(yīng)無誘導(dǎo)期，且反應(yīng)動力學(xué)顯著快于Ni(II)體系。而通過Ni(0)與Ni(II)的歧化反應(yīng)產(chǎn)生的Ni(I)體系則表現(xiàn)出中等反應(yīng)動力學(xué)。這些結(jié)果表明該反應(yīng)更可能由Ni(0)物種而非Ni(I)物種引發(fā)。為進一步明確Ni(I)物種是否參與反應(yīng)循環(huán)，進行了電子順磁共振測試（圖5f）。Ni(COD)?與Ni(OTf)?按1:1混合的體系顯示出明顯的Ni(I)物種EPR信號，而在相同反應(yīng)條件下含有Ni(OTf)?的反應(yīng)體系經(jīng)30分鐘光照后未檢測到EPR信號，初步排除了潛在的Ni(I/III)催化途徑。對反應(yīng)組分進行的循環(huán)伏安實驗顯示：Ni(II)/L3配合物在DMF中相對于飽和甘汞電極于-1.00 V和-1.69 V處出現(xiàn)兩個陰極峰（圖5g），可分別歸屬為Ni(II)/Ni(I)與Ni(I)/Ni(0)的還原電位。對比實驗表明底物1a的還原電位為-1.82 V，說明Ni(II)催化劑應(yīng)優(yōu)先于芳基三氟甲磺酸酯1a被還原。當(dāng)向鎳配合物溶液中加入1a后（圖5h），Ni(I)/Ni(0)還原峰顯著增強，同時氧化峰（-1.59 V）逐漸消失，揭示了1a與Ni(0)物種易于發(fā)生相互作用?；谏鲜鰧嶒灲Y(jié)果以及前人報道，作者提出合理的催化反應(yīng)循環(huán)路徑（圖5i）。由于此前研究表明1a的對映異構(gòu)體構(gòu)型穩(wěn)定且在反應(yīng)過程中不會相互轉(zhuǎn)化，因此原位生成的手性Ni(0)/L3物種I首先與(S)-1a發(fā)生對映選擇性氧化加成，生成ArNi(II)L3配合物(S)-II，該中間體可能部分轉(zhuǎn)化為不利構(gòu)型(R)-II從而產(chǎn)生微量副產(chǎn)物(R)-3。由于高效動力學(xué)拆分過程的存在，該氧化加成步驟成為對映選擇性決定步驟，僅(S)-1a能進入催化循環(huán)。隨后配合物(S)-II經(jīng)配體交換轉(zhuǎn)化為中間體III，其在可見光激發(fā)下形成激發(fā)態(tài)IV。激發(fā)態(tài)IV通過光誘導(dǎo)還原消除反應(yīng)生成目標(biāo)C–O交叉偶聯(lián)產(chǎn)物，并再生催化劑I。

總之，作者開發(fā)了一系列雙功能光活性手性配體，通過動力學(xué)拆分過程實現(xiàn)了可見光誘導(dǎo)的對映選擇性鎳催化雜聯(lián)芳基三氟甲磺酸酯與羧酸的C–O交叉偶聯(lián)。這種"二合一"設(shè)計的配體表現(xiàn)出比單獨的手性配體和光敏劑組合更優(yōu)越的催化性能，突顯了雙功能光活性手性配體的優(yōu)勢。機理研究支持了一個Ni(0)/Ni(II)/Ni(0)催化循環(huán)，其中配體中的Cz基團促進了光誘導(dǎo)的還原消除。這項工作不僅建立了光活性手性配體的設(shè)計理念并展示了其在過渡金屬催化不對稱光化學(xué)轉(zhuǎn)化中的優(yōu)勢，還為探索未知的反應(yīng)途徑和機制開辟了新的機會。

上述工作得到國家自然科學(xué)基金、化學(xué)生物協(xié)同物質(zhì)創(chuàng)制全國重點實驗室自主課題、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費和上海交通大學(xué)2030計劃的資助。上海交大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心劉家旺副教授和鄭慶舒助理研究員為本文共同通訊作者，上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心2025級博士生薛俊杰為論文第一作者，上海交通大學(xué)為第一工作單位。

導(dǎo)師介紹

劉家旺，上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心長聘教軌副教授，博士生導(dǎo)師，曾入選上海市海外高層次人才計劃（2021）和啟明星計劃（2021）。2011年本科畢業(yè)于鄭州大學(xué)化學(xué)學(xué)院，2016年博士畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所。2017-2020年在德國萊布尼茨催化研究所從事博士后研究。2021年入職上海交通大學(xué)。研究方向聚焦新型配體的設(shè)計合成及其在低碳資源小分子催化轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用，包括不對稱催化與聚合。迄今已在Science, JACS, Angew. Chem., Nat. Commun.等國際頂級期刊發(fā)表研究論文30篇，作為負責(zé)人主持科技部重點研發(fā)計劃課題、國家自然科學(xué)基金青年和面上項目、上海市以及企業(yè)委托項目，擔(dān)任《Green Carbon》和《有機化學(xué)》期刊青年編委。課題組尚有2026年秋季入學(xué)“申請-考核”制博士生名額，歡迎具有有機合成化學(xué)、高分子合成化學(xué)、金屬有機化學(xué)等相關(guān)背景的同學(xué)加入我們團隊。請有意者發(fā)送簡歷和研究小結(jié)至liujw2020@sjtu.edu.cn。同時，課題組長期招聘有機合成化學(xué)、金屬有機化學(xué)以及高分子合成化學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的博士后，待遇從優(yōu)，歡迎感興趣的同學(xué)隨時郵件聯(lián)系，招聘信息詳見：https://fsctm.sjtu.edu.cn/info/1027/1451.htm

來源：上海交大變革性分子前沿科學(xué)中心