約5000年前，一名后來被稱為“冰人”（?tzi）的男子死于阿爾卑斯山區(qū)，遺體在現(xiàn)今奧地利與意大利邊界附近的冰川中自然冷凍保存下來。這具木乃伊因其完整的衣物、武器和身上紋身而廣為人知，研究顯示他曾受箭傷致命，同時還飽受骨折、腸道寄生蟲以及煙塵導(dǎo)致的肺部損傷之苦。如今，科學(xué)家又為這份“病史”增添了一條：他體內(nèi)可能攜帶了高度致癌的人乳頭瘤病毒16型（HPV16）。

一項(xiàng)最新發(fā)表于生物學(xué)預(yù)印本平臺 bioRxiv 的研究顯示，研究團(tuán)隊(duì)在冰人以及一具約4.5萬年前出土于西西伯利亞的古人類遺骸中，發(fā)現(xiàn)了與致癌性HPV16相匹配的古代病毒DNA片段。那具更古老的標(biāo)本被稱為“烏斯季-伊希姆人”（Ust-Ishim），僅發(fā)現(xiàn)了一段股骨骨干，經(jīng)放射性碳測年，其生存年代可追溯至距今4.5萬年前，是已知最古老的現(xiàn)代人基因組之一。這項(xiàng)工作目前尚未通過同行評議，但一些外部專家認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可能為人類與HPV相互纏繞的演化歷史提供關(guān)鍵時間點(diǎn)。

人乳頭瘤病毒家族龐大，已知有數(shù)百種型別，廣泛寄居在人體內(nèi)外，多數(shù)類型并不會造成明顯危害，但約十余種與生殖道及咽喉癌癥密切相關(guān)，約占全球癌癥總數(shù)的5%。自2006年起，針對部分高危型HPV的疫苗在多國陸續(xù)推廣，大幅降低了相關(guān)癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。不過，隨著疫苗覆蓋率提高，一些研究者開始擔(dān)心：被疫苗針對的型別減少后，其他未被覆蓋的HPV可能“填補(bǔ)空缺”，改變病毒群落結(jié)構(gòu)。

芬蘭的一項(xiàng)2023年隊(duì)列研究顯示，在對3000余名接種疫苗8年的青少年進(jìn)行檢測后，疫苗靶向的高危HPV型別幾乎未再檢測到，但其他型別的多樣性有所上升。這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、芬蘭奧盧大學(xué)計(jì)算遺傳學(xué)家維萊·皮梅諾夫（Ville Pimenoff）認(rèn)為，結(jié)果強(qiáng)調(diào)了系統(tǒng)理解HPV各型別譜系、以及它們長期演化歷史的重要性。早在2017年，他與同事就曾基于分子進(jìn)化分析追溯HPV16的歷史，認(rèn)為該病毒早在古人類階段就已多樣化，現(xiàn)代人可能在約6萬年前通過與感染HPV的尼安德特人雜交而獲得其中一個主導(dǎo)變異型。

此次新研究則從另一個角度填補(bǔ)了空白：在真正古老的人類化石中直接捕捉到HPV的遺跡。為此，來自巴西聯(lián)邦圣保羅大學(xué)（UNIFESP）的分子生物學(xué)家馬塞洛·布里奧內(nèi)斯（Marcelo Briones）團(tuán)隊(duì)，下載并重新分析了公開數(shù)據(jù)庫中來自冰人和烏斯季-伊希姆人的古DNA測序數(shù)據(jù)。在這些古人類DNA與環(huán)境污染混雜的片段中，他們篩選出了數(shù)以萬計(jì)與HPV16基因組序列片段相匹配的短序列。

然而，古DNA往往高度降解，片段極短，再加上DNA序列僅由四種堿基字母（A、T、C、G）構(gòu)成，理論上存在隨機(jī)序列“碰巧”與HPV片段相似的可能性。為了排除這種統(tǒng)計(jì)噪音，研究團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建并分析了大量模擬序列，對比隨機(jī)情況下產(chǎn)生類似匹配模式的概率。據(jù)論文第一作者、UNIFESP生物信息學(xué)研究生朱莉安娜·雅齊吉（Juliana Yazigi）介紹，他們的統(tǒng)計(jì)分析支持這些序列確為真實(shí)病毒殘留的信號，因此“相當(dāng)有信心認(rèn)為這里確實(shí)存在病毒足跡，是目前最古老的HPV證據(jù)”。

進(jìn)一步比對顯示，這些古代病毒序列與此前演化分析中推斷可能來自尼安德特人的HPV16譜系最為接近。然而，考慮到冰人與烏斯季-伊希姆人之間橫跨約4萬年、相距約5000公里，這一HPV16變異型顯然在現(xiàn)代人群中長期流行。布里奧內(nèi)斯據(jù)此提出，一個更合理的情景是：在人類演化史的某個階段，反而是現(xiàn)代人將高度致癌的HPV16傳染給了尼安德特人，而非傳統(tǒng)觀點(diǎn)所主張的“從尼安德特人處獲得”。

這一假設(shè)也得到該團(tuán)隊(duì)此前一項(xiàng)工作間接支持：他們使用類似方法分析尼安德特人化石時，只在其基因組中發(fā)現(xiàn)了低危型HPV12的痕跡，并未檢測到HPV16。美國亞利桑那大學(xué)病毒學(xué)家科恩拉德·范·多爾斯拉爾（Koenraad Van Doorslaer）認(rèn)為，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)通過將HPV16直接證據(jù)在現(xiàn)代人中的存在時間“向前推”，有可能挑戰(zhàn)“HPV16源于尼安德特人與現(xiàn)代人雜交事件”的主流解釋。不過他也提醒，目前工作尚屬預(yù)印本階段，仍需更多樣本和獨(dú)立研究驗(yàn)證。

對公眾健康而言，這些發(fā)現(xiàn)并不會立刻帶來更好的疫苗、治療或治愈手段。范·多爾斯拉爾坦言，“這不太可能直接造就更好的疫苗或療法，但科學(xué)不應(yīng)只被實(shí)用目標(biāo)驅(qū)動，有時只是為了弄清世界上那些本身就很‘酷’的問題”。對研究者來說，這項(xiàng)研究將HPV與人類的糾纏史進(jìn)一步向遠(yuǎn)古延伸，提示這種在當(dāng)代引發(fā)癌癥的病毒，很可能自智人誕生之初就伴隨著我們的祖先，一路走到今天。