前言：

哮喘在兒科人群中的患病率很高。2016年，美國9.6%的兒童（5-11歲）和10.5%的青少年（12-17歲）患有哮喘。在嬰幼兒（0–4歲）中，患病率為3.8%。

患有哮喘的兒童需要長期治療。哮喘治療的目標(biāo)是保持良好的癥狀控制、正常的活動水平和降低惡化風(fēng)險，從而導(dǎo)致可預(yù)防的緊急就診或住院。應(yīng)使用最低有效劑量的治療來減少或預(yù)防不良反應(yīng)，以防止固定氣流限制，尤其是對兒童而言，以防止肺部生長減少。

盡管藥物治療是哮喘管理的支柱，但非藥物干預(yù)措施，如肺部康復(fù)、呼吸練習(xí)、避免過敏誘因和咨詢青少年不要吸煙，也可以發(fā)揮不可或缺的作用。因此，每個患者的哮喘管理計劃中都應(yīng)包括藥理學(xué)和適當(dāng)?shù)姆撬幚韺W(xué)方法。

在治療哮喘等慢性疾病時，最大限度地減少藥物的不良影響是一個重要目標(biāo)，尤其是在長期治療可能影響其身體、社會和心理發(fā)展的兒童中。預(yù)防干擾日?；顒拥募毙园Y狀和干擾身體、心理和社會發(fā)展的慢性影響是患者及其父母/照顧者的重要治療目標(biāo)。

然而，其中幾個目標(biāo)可能是相互矛盾的（例如，更好的控制需要更高劑量的藥物，這可能會增加不良反應(yīng)的類型和數(shù)量）。此

外，除了個人目標(biāo)外，還需要考慮患者的特征和偏好（如年齡、身體狀況、心理社會問題和吸入器技術(shù)）及其父母/照顧者（如健康素養(yǎng)），以實現(xiàn)對任何醫(yī)療方案的最佳一致遵守。

由于哮喘的管理是一個周期性的過程，包括評估、治療調(diào)整和評估治療反應(yīng)[引用2]，因此維持不良反應(yīng)最少的長期治療可能具有挑戰(zhàn)性。

在這篇綜述中，我們討論了在兒科人群中實現(xiàn)最佳哮喘控制的遞增和遞減治療方法的治療選擇，這些治療的潛在障礙，以及克服這些障礙的合理方法。

一、方法

我們進(jìn)行了多個有針對性的PubMed搜索，以確定有關(guān)兒童哮喘管理各個方面的相關(guān)文章，重點關(guān)注過去5年的結(jié)果。我們的目標(biāo)是通過搜索獲取有關(guān)“兒童/青少年/兒科人群和哮喘”的相關(guān)文章。

除了從這些搜索中發(fā)現(xiàn)的文章外，我們還回顧了這些文章中引用的相關(guān)參考文獻(xiàn)；兒童哮喘管理的現(xiàn)行指南，最著名的是全球哮喘倡議（GINA）2018年報告；以及我們個人檔案中的文章。選擇納入本綜述的文章是基于作者的共識。

在回顧文獻(xiàn)的同時，我們將哮喘定義為可變呼氣氣流限制，以及喘息、胸悶、氣短和咳嗽等呼吸道癥狀的病史，這些癥狀隨時間和強度的變化而變化。

在大多數(shù)納入的文章中，哮喘的嚴(yán)重程度是根據(jù)控制癥狀和惡化所需的治療水平進(jìn)行評估的，與GINA 2018報告一樣，根據(jù)患者接受的治療，哮喘被視為輕度、中度或重度哮喘。

二、結(jié)果

1.兒童和青少年的治療需要獨特的考慮

患有哮喘的兒童和青少年由于過度的生理工作而增加了營養(yǎng)需求，缺乏營養(yǎng)可能會延遲生長、青春期和生物系統(tǒng)的成熟。生長遲緩也可能部分歸因于吸入皮質(zhì)類固醇（ICSs）的治療，盡管有證據(jù)支持和反對這一概念。

一些證據(jù)表明，兒童哮喘患者經(jīng)常使用ICS會對生長產(chǎn)生負(fù)面影響；然而，在其他研究中，ICS的使用不會影響哮喘兒童的生長速度和/或成年身高。

大劑量ICSs具有抑制成人和兒童下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的潛力。在患有哮喘的成年人中，ICS的使用降低了骨密度，增加了白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險，或兩者兼而有之。隨著ICS劑量的增加、長期使用和女性，皮膚變薄和瘀傷的風(fēng)險增加。

此外，在一些研究中，延長ICS治療，即使是低劑量或中等劑量，也會影響兒童的生長軌跡。

對25項試驗（8471名兒童）進(jìn)行系統(tǒng)綜述和薈萃分析的作者得出結(jié)論，與安慰劑或非甾體類藥物相比，在輕度至中度持續(xù)性哮喘兒童的治療1年中，經(jīng)常使用低劑量或中等劑量的ICS可使線性生長速度（基于對5717名兒童的14項試驗）和身高（基于對3275名兒童的15項試驗）顯著平均降低0.48厘米/年。

最大生長抑制發(fā)生在治療的第一年，在一年的治療期內(nèi)，當(dāng)六種藥物與安慰劑或非甾體類藥物進(jìn)行比較時，觀察到線性生長速度的平均下降有顯著差異（p?<?0.001）。

具體而言，使用氯氟碳化合物（CFC）-倍氯米松400進(jìn)行治療?μg/天（3項試驗，包括439名參與者；平均差異：?0.91 cm/年，95%置信區(qū)間[CI]：?1.26至?0.55），通過干粉吸入器的布地奈德（DPI[3項試驗[引用16-18]，包括2790名參與者。

均數(shù)差異：?0.59 cm/年；95%置信區(qū)間：?0.73至?0.45]），和丙酸氟替卡松100-200μg/天（5項試驗，包括1405名參與者；平均差異：-0.39 cm/年，95%置信區(qū)間：-0.63至-0.15）導(dǎo)致1年治療期間平均線性生長速度顯著降低。

與使用低劑量ICS相比，在1年內(nèi)使用高劑量ICS會導(dǎo)致生長速度的劑量依賴性降低[引用8]。

相反，對23項研究的系統(tǒng)綜述和對16項隨機對照試驗（RCT）的薈萃分析結(jié)果表明，在哮喘兒童中使用ICS超過1年對年生長速度沒有重大影響，與非ICS使用者相比，導(dǎo)致成人最終身高降低約1厘米（0.7%）。

除了潛在的發(fā)育遲緩?fù)?，患有哮喘的兒童和青少年是一個特別脆弱的群體，除了自我管理指導(dǎo)外，他們可能還需要生活方式咨詢。他們更有可能因為疾病、治療或心理問題而缺課并表現(xiàn)不佳。

與健康對照組相比，患有哮喘的青少年感到孤獨、不快樂或抑郁并出現(xiàn)心身癥狀的人數(shù)要多得多。此外，患有哮喘的青少年可能比沒有哮喘的青少年更沉迷于冒險行為（如吸煙、飲酒）。

年幼哮喘兒童特有的其他因素包括難以溝通癥狀和理解如何以及何時使用吸入器，以及在父母/護理人員沒有監(jiān)測的情況下缺乏依從性。此外，除了父母或主要照顧者之外，日托人員、教師和護士在照顧年幼的哮喘兒童方面往往發(fā)揮著獨特的作用。

因此，失控或控制不力的哮喘可能會影響生長，限制身體活動，增加出勤率和曠課率，限制社會化，并導(dǎo)致心理/身心問題。這些挑戰(zhàn)，以及糟糕的遵守和冒險行為，往往會導(dǎo)致一個惡性循環(huán)。

圖1。青少年哮喘管理策略

根據(jù)需要適當(dāng)改變治療的良好控制應(yīng)該可以避免這種負(fù)面循環(huán)。因此，需要一種多學(xué)科和量身定制的方法來管理兒童和青少年的哮喘（圖1）。

2.兒童需要逐步或逐步治療方法

兒童哮喘治療可能需要在短時間內(nèi)每天加強，或根據(jù)患者對控制藥物和緩解藥物的反應(yīng)持續(xù)加強。在采取行動之前，應(yīng)注意確?？筛淖兊幕颊咭蛩兀ㄈ绨殡S疾病、難以使用吸入器、吸入器技術(shù)不當(dāng)、家庭或?qū)W校的環(huán)境因素以及缺乏依從性）不會導(dǎo)致失控。

年齡也可能影響一些患者因素：父母/照顧者的參與程度可能會影響年幼兒童的依從性，而青少年由于冒險行為，對治療的依從性可能較低。

加快步伐的原因可能是多方面的。暴露于過敏原、刺激物和呼吸道感染等惡化誘因在兒童時期很常見。兒童和青少年通常非常活躍。而且，如前所述，青少年時期的冒險行為，尤其是吸煙，可能會導(dǎo)致哮喘失控。

醫(yī)生必須仔細(xì)判斷病情惡化是否代表慢性哮喘控制的真正喪失。如果事件是單一的，并且在治療后得到解決，則可能不表明藥物發(fā)生了變化。慢性哮喘控制的真正喪失需要加強維持治療。

失去控制的多種誘因可能會使降壓治療變得困難。此外，兒童和青少年可能不會在足夠長的時間內(nèi)病情穩(wěn)定而不惡化，從而有機會下臺。盡管如此，只要有可能，停止治療對于最大限度地減少不良影響和成本至關(guān)重要。

綜合哮喘嚴(yán)重程度指數(shù)（CASI）是一種經(jīng)過驗證的工具，通過考慮損傷、風(fēng)險和維持控制所需的藥物量來量化哮喘嚴(yán)重程度。根據(jù)過去2周的日間癥狀和沙丁胺醇使用情況、過去2周夜間癥狀和沙丁胺醇使用、肺功能測量、對照治療和病情加重，CASI評分最高為20分。

由于包括肺功能、對照治療和急性加重，CASI是一種很好的復(fù)合儀器，即使在治療良好的人群中也可以測量哮喘的嚴(yán)重程度，并可作為哮喘逐步管理的指南。

3.兒童和青少年哮喘治療方案

ICSs仍然是持續(xù)性兒童哮喘的推薦治療方法?？傮w而言，ICS的使用可能對增長產(chǎn)生的短期小影響可以被認(rèn)為相對較??；效果不是長期的，使用ICS的風(fēng)險大于其益處。

在癥狀在ICS上沒有得到很好控制的哮喘兒童中，加強治療方法包括增加ICSs的劑量或隨后添加藥物。

如白三烯受體拮抗劑（LTRA）、長效β-2-激動劑（LABA）、長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA；即噻托溴銨，抗白細(xì)胞介素5（IL-5）抗體和貝那利單抗和抗免疫球蛋白e（IgE）抗體。

然而，在使用前應(yīng)考慮每種治療方案的益處和風(fēng)險。如前所述，延長ICS治療，即使是低劑量或中等劑量，也可能影響兒童的生長軌跡。同時，關(guān)于在兒童中使用LAMA或抗IgE抗體作為潛在的附加療法的證據(jù)正在增加。

同樣值得注意的是，正如對接受低劑量ICSs的未控制哮喘兒童使用ICS、LABA或LTRA進(jìn)行的升壓治療的隨機對照試驗所證明的那樣，對每種升壓治療的反應(yīng)可能不同。因此，應(yīng)定期檢測兒童哮喘治療，并根據(jù)反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

4.遞增和遞減指南建議

哮喘管理指南是可用的，GINA 2018報告和國家心肺血液研究所/國家哮喘教育和預(yù)防計劃指南都建議對兒童和成人哮喘的管理進(jìn)行逐步治療。然而，只有2018年發(fā)表的GINA報告是最新的。

上一份NHLBI/NAEPP指南發(fā)表于2007年，因此不包括自那時以來批準(zhǔn)的藥物。GINA 2018建議明確適用于成年人（≥18歲），有各種治療選擇（圖2）。

相反，對照藥物的治療選擇在兒童中是有限的，尤其是對于<12歲的兒童，第2-5步。我們在此詳細(xì)描述了針對6-17歲兒童和青少年的GINA 2018步驟以及支持證據(jù)（表1）。

5.支持兒童強化治療的證據(jù)

一項涉及成人和青少年哮喘的六項試驗的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，與安慰劑相比，LTRA單藥治療改善了哮喘控制，具有相似的安全性。此外，當(dāng)用作ICSs的附加藥物時，LTRA顯著增加了1秒內(nèi)的用力呼氣量（FEV1），但對預(yù)測的FEV1%或哮喘惡化沒有顯著影響。

圖2:GINA逐步治療哮喘

在另一項對56項（19項兒科）研究的系統(tǒng)綜述中，涉及10 005名成人和3333名兒童，ICSs作為成人和兒童持續(xù)性哮喘的單一療法的療效優(yōu)于LTRA，尤其是在中度氣道阻塞的兒童中，安全性具有可比性。

此外，對559名患有輕度至中度哮喘的兒童和青少年進(jìn)行的四項試驗的系統(tǒng)綜述結(jié)果表明，與相同劑量或增加劑量的ICSs相比，LTRA+ICS并沒有減少搶救性口服皮質(zhì)類固醇（OCS）或住院的需要。

表1

這些發(fā)現(xiàn)，加上兒科人群中缺乏可用的數(shù)據(jù)（例如，缺乏學(xué)齡前兒童的數(shù)據(jù)，不同試驗的設(shè)計和結(jié)果的可變性），不允許推薦LTRA作為低劑量ICSs的合理附加療法。

LTRA具有每天口服一次或兩次的優(yōu)點。重要的是，與長期使用ICS不同，它們不會對生長或腎上腺軸產(chǎn)生不利影響。然而，LTRA與其他藥物不良反應(yīng)有關(guān)。

例如，孟魯司特誘導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)包括精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如激動、焦慮、抑郁、睡眠障礙、幻覺、自殺念頭和自殺傾向、震顫、頭暈、嗜睡、神經(jīng)病變和癲癇發(fā)作。

免疫系統(tǒng)受累可能導(dǎo)致丘格-斯特勞斯綜合征。LTRA的使用也可能發(fā)生過敏反應(yīng)和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等超敏反應(yīng)。

6.加強治療的新替代方案

噻托溴銨在兒童和青少年中的臨床試驗結(jié)果表明，抗膽堿能藥物可作為支氣管擴張劑用于治療哮喘。

噻托溴銨被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于≥6歲患者的哮喘長期、每日一次的處方維持治療（2017年2月），是GINA第4步和第5步針對≥12歲患者的推薦治療方法。

值得注意的是，盡管噻托溴銨也適用于歐洲≥6歲的兒童（2018年3月），但這一擴大的適應(yīng)癥尚未納入GINA建議。

除了在成人臨床試驗中產(chǎn)生的證據(jù)外，II/III期臨床試驗的結(jié)果還證明了噻托溴銨作為至少ICS±≥1控制器的附加品，在患有中重度哮喘的兒童（6-11歲）和青少年（12-17歲）中的有效性和安全性（表2）。

例如，在一項II期研究中（N=301），將噻托溴銨添加到中等劑量的ICSs中，無論是否有LTRA，盡管有ICS，但對有癥狀哮喘的兒童患者有效，并且其安全性和耐受性與安慰劑相當(dāng)。

表2

結(jié)語

醫(yī)生在治療兒童和青少年哮喘時需要考慮多重因素。隨著新型藥物的批準(zhǔn)，治療選擇也有所擴大。根據(jù)現(xiàn)有的指導(dǎo)方針，優(yōu)化的治療需要在該患者群體中包括遞增和遞減方法。

實施這樣的方法將最大限度地提高收益并最大限度地減少相關(guān)的不良影響，同時努力實現(xiàn)患者的個人目標(biāo)。在家庭和臨床實踐環(huán)境中對患者進(jìn)行教育和監(jiān)測哮喘控制對于成功改變慢性哮喘治療至關(guān)重要。