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個人觀點，不代表任何組織與單位

1月24日，藥監(jiān)局網(wǎng)站上的仿制藥一致性評價公示文檔被曝存在數(shù)據(jù)雷同，讓本就遭遇公眾信心危機的仿制藥雪上加霜，很快藥監(jiān)局發(fā)聲明說這是編輯錯誤，將做更正。

可那些文檔也變得無法下載。不少人對無法下載一事頗有微詞。我在之前的文章里說過我的看法：出了如此低級且嚴重的錯誤，相關(guān)機構(gòu)大概率要重新核對所有文件，核對完成前下架文件并不令人意外，我也不贊同那些陰謀論看法。

當然，我也一直關(guān)注此事，希望那些數(shù)據(jù)能早日恢復(fù)公示，讓所有人都能看到。2月10號晚上偶然點開一致性評價公示的網(wǎng)址（https://www.cde.org.cn/yzxpj/listpage/baccb6ea4350170164a8141548c32f2e），發(fā)現(xiàn)能下載了。

我可能是最早一批注意到公示文件恢復(fù)的人之一，本文寫到大半時《財新》報道了數(shù)據(jù)恢復(fù)一事，不過我的角度以及查閱內(nèi)容和《財新》不完全相同，大家可以參照著看。

先說一下我下載了多個文件后的整體感受：改善不小。

第一，下載下來不再是word文檔，而是PDF，受理編號一樣的幾個文件：

word文檔是我上一次下載的（有雷同那次），而這次都是PDF。而且上次下載的時候，所有文檔無論什么藥，下載默認名字都一樣（大概是“仿制藥一致性評價文件”），截圖里那些word文檔名是我自己改的，否則我自己都搞不清哪個是哪個。而這次下載下來文件名都是受理編號+藥品種類，很容易區(qū)分整理。

雖然這是很小的改變，甚至可以說之前用word文檔就屬于離譜，但這畢竟是進步。而且從這一點也可以看出，藥監(jiān)局做修正的時候，不是只想著把被人抓到有問題的數(shù)據(jù)改了就完了，而是有想去做得更好，想讓這個仿制藥一致性評價的公示變得更好。

第二，文檔總數(shù)更多了，曝出數(shù)據(jù)雷同時總文檔數(shù)是1988，現(xiàn)在有2062個。我上次重點看的瑞舒伐他汀，那時12個文檔，現(xiàn)在有15個，多了CYHB2150986（京新瑞舒伐他汀鈣分散片）、CYHB1950228和CYHB1950229（均為通用三洋的瑞舒伐他汀鈣膠囊5mg與10mg）。

但是目前的文檔數(shù)遠遠不到已經(jīng)過評的仿制藥總數(shù)，有些引起廣泛關(guān)注的仿制藥也沒在公示文件里。例如之前引發(fā)熱議的3分錢一片的阿司匹林，網(wǎng)站上有7個文檔，可3分4厘中標的那個廠家的產(chǎn)品不在其中。這也反映了一致性評價的數(shù)據(jù)透明還有不小的改進空間。個人看法：理想情況所有過評的都應(yīng)該及時公布，再不濟，凡是去集采的必須公示。

第三，同一藥企不同規(guī)格產(chǎn)品豁免生物等效性試驗在更新的文檔里表述更清晰。以瑞舒伐他汀為例，基本每個藥企都有5mg和10mg兩個規(guī)格，也都是10mg做等效性試驗，5mg由于是同一個藥企同一個產(chǎn)品，豁免了再做試驗的要求。

曝出數(shù)據(jù)雷同那會，這種豁免在不同公示文件里展示的并不一致。當時有的5mg文檔里是把10mg的等效性試驗信息以及結(jié)果加上，結(jié)論里說參考10mg數(shù)據(jù)允許這個5mg規(guī)格通過：

這其實是非?；煜谋硎?，像上面這個數(shù)據(jù)對應(yīng)文檔里的試驗描述：

寫了豁免這個規(guī)格的生物等效性（BE）臨床研究，又放上了BE備案號（其實是10mg的備案號），這不是互相矛盾嘛。更亂的是，另一些同樣用10mg試驗豁免的5mg產(chǎn)品里，沒有放入10mg試驗信息與數(shù)據(jù)，BE批號等都填了“不適用”。

現(xiàn)在這些一致化了，瑞舒伐他汀所有5mg豁免的都采用了更加明確的描述，一律寫“不適用”，解釋屬于“根據(jù)其它規(guī)格豁免”，沒有畫蛇添足把10mg的數(shù)據(jù)復(fù)制一遍：

還是我之前說的，看到這些細節(jié)，我感覺藥監(jiān)局這次不是把兩個重復(fù)的數(shù)字改一改來堵輿論——至少不全是，而是有去思考這些數(shù)據(jù)公示怎么做更嚴謹，有想把事情做好。

其實在我個人看來，出了那么大的錯，公眾對仿制藥可靠性疑慮又如此深的情況下，相關(guān)部門更重要的還是要有這種想辦法把事情做好做完善的態(tài)度。幾個文件里出錯的數(shù)字多快改過來，這種表面功夫反倒是次要的。

再看出錯的數(shù)字。所有瑞舒伐他汀文檔我又下了一遍，和以前的對了下生物等效性試驗結(jié)果表格里的數(shù)字。只有之前被發(fā)現(xiàn)雷同的正大天晴和Lek里的Lek的數(shù)據(jù)有改動。其它企業(yè)包括正大天晴的都沒有改。這或許也在一個側(cè)面證實了此前的推測：正大天晴過評再先，文檔建立也在前，是工作人員制作Lek的表格時出錯了，把另一家企業(yè)的表格復(fù)制了過來。

Lek上一次的表格（上）和這一次的表格（下），數(shù)據(jù)已更新：

再看另一個此前曝出數(shù)據(jù)雷同的曲美他嗪，當時是有兩家企業(yè)的空腹BE數(shù)據(jù)完全一樣，只是一個Cmax在第一行，一個在最后一行：

如今也改了，上圖左邊遠大的沒改，右邊湖北四環(huán)的表格數(shù)據(jù)已更新，更新后：

我之前仔細看的麻醉藥丙泊酚，當時發(fā)現(xiàn)其它文檔都是AUC 0-t，有一個文檔卻是AUC 0-72小時：

AUC 0-t里的t代表最后一個能檢測出藥物的時間點，丙泊酚是速效麻醉藥，很難想象等效試驗會去檢測72小時的血藥濃度。新的文檔里，這個文件里的表格已改為AUC 0-t：

另外一個丙泊酚的文檔數(shù)據(jù)（受理號CYHB1950435）和之前比有改動，當時這個表格我看著覺得奇怪：

其它丙泊酚文檔里AUC數(shù)值都是幾百，它是上萬。那時我看著數(shù)字就覺得怪，可一看其它文檔用的是ng，這是ug，單位不同也沒多想?，F(xiàn)在想來是我大意了，1ug=1000ng，幾萬ug，可要比其它丙泊酚血藥濃度高老多了，但這些產(chǎn)品都是0.2g規(guī)格，顯然不該差那么多。而且在均為ug的情況下，這個表格里AUC幾萬，Cmax卻只有幾百，也明顯不對。

該數(shù)據(jù)錯誤在此前滔天的輿論里似乎無人指出，但新的文檔里有修正，單位全部改為ng，AUC數(shù)字也修改了：

沒人說有錯的文檔也改了，說明這次確實仔細核對，不是你們說了哪幾個有問題，隨便改改糊弄。但是，藥監(jiān)局的修改沒有指出如今被改掉的錯誤數(shù)據(jù)來自于哪里。注意即便是Lek的瑞舒伐他汀和湖北四環(huán)的曲美他嗪，我們能推測原來錯的數(shù)據(jù)是復(fù)制了另一家藥企的產(chǎn)品，只是因為它們和別的企業(yè)的數(shù)據(jù)完全一樣，現(xiàn)在另一家沒改，這兩個改了。

CYHB1950435文檔就不一樣了，原來的兩萬多的AUC數(shù)值，沒有出現(xiàn)在任何其它丙泊酚一致性評價文檔里。只把數(shù)字改了，不說明過去的數(shù)值是從哪里來的，我認為非常欠妥。

這也是我看了部分恢復(fù)下載的一致性評價公示文檔后，覺得藥監(jiān)局確實有花心思想把事情做好之外的另一個感覺：還是沒有把所有問題都處理好，不僅仍然存在一些可疑數(shù)據(jù)，更關(guān)鍵的是這件事從頭到尾都缺一個交代。

先說一下我認為仍然可疑的數(shù)據(jù)，或者說我沒想明白的地方。

第一，還是CYHB1950435這個丙泊酚文檔。修改前與修改后對比，AUC數(shù)字變了，相應(yīng)的T/R百分比以及90%CI范圍卻沒變。這就更讓我們需要追問原來的那些AUC數(shù)值來自哪里?，F(xiàn)在AUC數(shù)字都是300多，原先是2萬多，能有那么巧，原來錯誤的AUC數(shù)值（不僅是單位差別，數(shù)值也不同），最后算下來T/R百分比，90%CI和現(xiàn)在完全一樣？

第二，下面會有枯燥的計算，但我認為很重要，也和《財新》報道里提到的更新后仍有部分藥品統(tǒng)計有錯相關(guān)，那就是公示文檔里T/R百分比的計算似乎存在方式不統(tǒng)一的現(xiàn)象。

T是指仿制藥，R是指參照（原研），（T/R）%一個簡單的計算方式是試驗中仿制藥AUC或Cmax的平均值直接與參照的相應(yīng)平均值比。

以CYHB1950435丙泊酚文檔為例，無論是更新前還是更新后，AUC數(shù)值差別很大，但T/R百分比卻一樣，這是為什么我說這很蹊蹺，需要追問原來的數(shù)字哪里來的：

《財新》報道采訪了最初曝出一致性評價數(shù)據(jù)存在雷同的博主，后者提到更新后有4個藥的數(shù)據(jù)仍存在統(tǒng)計學(xué)錯誤。這些錯誤也是關(guān)于T/R比值，但他用的是另一個方法計算T/R：從90%CI去倒推。90%CI下限乘以上限，再開個根號，來推算T/R比值。

必須說明，實際生物等效性計算很復(fù)雜，90%CI的計算需要將T和R均值轉(zhuǎn)為log，還要考慮是否有數(shù)值缺失，比如某個時間點有個受試者沒檢測出藥物濃度。沒有原始數(shù)據(jù)，我們針對這些文檔數(shù)值的推演都是非常粗糙的，只能供簡單參考。

CYHB1950435丙泊酚文檔中的數(shù)據(jù)，無論是用直接T除以R的方法，還是90%CI回推，得到的T/R比值都和公示數(shù)據(jù)一致。

但并非所有文檔均如此，《財新》報道里說有四個藥用90%CI算法去算不對。我下載了其中兩個，一個是阿莫西林，另一個是克拉霉素，選這兩個是因為它們都是集采中選產(chǎn)品。

阿莫西林公示數(shù)據(jù)：

克拉霉素公示數(shù)據(jù)：

阿莫西林是餐后BE按《財新》報道的計算會和公示BE有誤差，克拉霉素是空腹BE那樣算誤差更大。我這里再加上Lek瑞舒伐他汀更新后的餐后BE，三個藥分別用我前面說的直接相除以及《財新》報道的90%CI推算法計算T/R比值，與公示的T/R比較：

阿莫西林與克拉霉素直接相除法獲得的T/R與公示值一樣，90%CI推算則有差異；但Lek的瑞舒伐他汀，直接相除的T/R比值與公示的有差異，90%CI推算卻與公示一致。

這或許能解釋《財新》報道里那位博主對更新后數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計錯誤的質(zhì)疑。可也意味著如今的恢復(fù)公示的文檔可能存在不同文件里計算方式不一致。

個人推測，一種可能用了GMR點估計值，另一個是直接把T與R的評價相比。一些文檔里有提到GMR點估計值和（T/R）：

有的等效性試驗里可能由于部分時間點實際獲得的人數(shù)有區(qū)別（如前面說的，某個受試者可能在一個時間點沒檢測出來），導(dǎo)致二者有差異。我對生物等效性的統(tǒng)計計算了解有限，以上僅為猜測，有專業(yè)人士的話歡迎指正。

且不論哪種計算對，作為面向公眾的公示文檔，必須考慮嚴謹性，其中就包括盡量用統(tǒng)一的計算、展示方式。更新后還存在這樣的問題，也是為什么我說我能感覺到藥監(jiān)局修正這些文檔時是想把事情做好，但目前的結(jié)果還是不盡人意。

最讓我遺憾的是，一致性評價數(shù)據(jù)雷同整件事從最初曝光到如今數(shù)據(jù)恢復(fù)下載，權(quán)威部門沒有向民眾做充分的溝通與解釋。這很令人詫異，兩千多份文件這么校對過來，我都不敢想象做這些工作的公務(wù)員們這個春節(jié)是怎么過的，競選蛇年春節(jié)最慘打工人應(yīng)該有戲。

可這么大的事，做完了也不吭聲，不用也不該那么低調(diào)吧？因為這不是只需埋頭苦干的活啊。做這個工作的人不出來解釋之前有問題的數(shù)據(jù)是怎么回事，如今怎么改，改的數(shù)據(jù)來源是哪里，怎么去重塑因為過去工作失誤而被打擊的公信力以及民眾對仿制藥的信心？

如果恢復(fù)公示前，有關(guān)部門能主動出來說明現(xiàn)在做了哪些改進，這些文檔的規(guī)范、數(shù)據(jù)錄入是怎么做的，即使那么多個文檔里還有幾個有問題的，很多人至少也會看到官方的努力，避免加深誤會。一聲不吭，別人一看還有問題，解釋的主動權(quán)就沒了，像現(xiàn)在，多少自媒體堅決給有疑問的一致性評價文檔打上“絕不像編輯問題”的標簽？

自以為分析這些一致性評價的錯誤時，我還是比較客觀的，三個原因：一，我認真看了相關(guān)文檔，二，有點醫(yī)藥行業(yè)背景，三，恰好和仿制藥沒有利益沖突。從開始到現(xiàn)在，我看了那么多文檔，從不覺得2000份一致性評價文檔里少數(shù)幾份存在的錯誤像是故意造假，更像是工作不完善帶來的嚴重失誤。

這種失誤應(yīng)該被批評，但是批評完了，從公眾利益角度出發(fā)，我們還是應(yīng)該希望相關(guān)部門能有改善，把仿制藥質(zhì)量監(jiān)管，這件非常重要的事做得更完善。完善不僅指監(jiān)管流程——比如企業(yè)生產(chǎn)過程有改動要怎么管，還應(yīng)該包括向公眾的溝通解釋。

之前醫(yī)保藥監(jiān)回應(yīng)“麻藥不麻”時提到未來參與集采的企業(yè)要主動公布一致性評價結(jié)果，中選后需要公開質(zhì)檢情況。其實就反映了未來提升仿制藥，不僅需要to B的監(jiān)管，還需要to C的溝通。

可面向消費者的溝通不能只由企業(yè)來做啊，既然藥監(jiān)局網(wǎng)站上有一致性評價公示這樣一個面向全社會展示的平臺，就理應(yīng)更好地承擔(dān)與公眾溝通的責(zé)任。

真心希望藥監(jiān)局不要再做沉默的小編，能出來和大家好好交流。公示的文件讓企業(yè)看一眼，互相檢查一遍，就能避免很多低級錯誤；公示的同時向媒體、公眾解釋一下這些文件的數(shù)據(jù)來源、核對方式、制作流程，也能避免很多誤解。

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參考資料

https://www.cde.org.cn/yzxpj/listpage/baccb6ea4350170164a8141548c32f2e

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