睪丸是男性生殖健康的基礎，在精子發(fā)生和雄性激素合成中起著關鍵作用。隨著年齡的增加，睪丸會逐漸衰老，從而導致睪酮缺乏和精子發(fā)生受損。然而，這其中的潛在機制目前仍不清楚。

2025年5月7日，來自中山大學的研究團隊在Nature Communications雜志發(fā)表題為“Impaired ketogenesis in Leydig Cells drives testicular aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，與年輕小鼠相比，老齡小鼠睪丸間質(zhì)細胞中編碼酮生成限制酶基因Hmgcs2的表達顯著降低。此外，年輕睪丸中酮體β-羥基丁酸和乙酰乙酸的濃度顯著高于老年睪丸，補充β-羥基丁酸可減輕睪丸間質(zhì)細胞衰老。

機制上，β-羥基丁酸通過促進組蛋白乙酰化上調(diào)Foxo3a的表達，從而減輕間質(zhì)細胞衰老，促進睪酮的產(chǎn)生，從而改善睪丸衰老。

為了研究睪丸衰老的表型變化和潛在機制，研究人員對2個月、8個月、16個月和24個月大的小鼠的睪丸進行了SA-β-gal染色。結果發(fā)現(xiàn)，早在8個月大的時候SA-β-gal+細胞就出現(xiàn)了顯著的增加，并且在衰老過程中SA-β-gal+信號特異性地位于睪丸間質(zhì)，這表明間質(zhì)細胞比支持細胞和生殖細胞更容易衰老。

為了進一步描述睪丸衰老過程中間質(zhì)細胞基因表達的老化相關變化，研究人員利用生信分析確定與睪丸間質(zhì)細胞衰老相關的關鍵調(diào)節(jié)因子——Hmgcs2，Hmgcs2是編碼酮生成限速酶的基因。

隨后進行實驗驗證，發(fā)現(xiàn)老齡小鼠生酮相關酶，包括Acat、Hmgcs2和Hmgcl的表達顯著降低，這些結果表明老年睪丸間質(zhì)細胞的生酮功能受損。值得一提的是，與年輕睪丸相比，老年睪丸中β-羥基丁酸（BHB）和乙酰乙酸（AcAc）濃度也顯著降低。

接下來，研究人員探究了生酮功能受損是否會導致間質(zhì)細胞早衰，發(fā)現(xiàn)酮生成受損會導致睪丸間質(zhì)細胞出現(xiàn)衰老表型。

隨后，研究人員構造特異性敲除鼠模型，發(fā)現(xiàn)當特異性敲除睪丸間質(zhì)細胞Hmgcs2的表達時，會導致年輕小鼠睪丸老化。

最后，研究人員想確定哪些生酮產(chǎn)物可能有助于改善衰老的睪丸間質(zhì)細胞，結果發(fā)現(xiàn)補充BHB可改善衰老睪丸功能。從機制上說，BHB通過促進組蛋白乙?；险{(diào)Foxo3a的表達，從而減輕間質(zhì)細胞衰老，促進睪酮的產(chǎn)生，從而改善睪丸衰老

總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)細胞是睪丸中最易衰老的細胞，并確定Hmgcs2是導致間質(zhì)細胞衰老的的重要基因。此外，在年輕間質(zhì)細胞中敲除Hmgcs2會損害睪丸的生酮功能，導致間質(zhì)細胞衰老并誘導睪丸老化。而通過基因編輯或飲食干預增強的生酮激活，可以緩解間質(zhì)細胞衰老，恢復睪丸功能。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59591-8