心臟毒性限制了蒽環(huán)類藥物的臨床應(yīng)用。盡管最近的證據(jù)表明胞質(zhì)DNA感應(yīng)途徑的異常激活介導(dǎo)了心臟毒性，但細(xì)胞外DNA的功能仍不清楚。

2025年5月29日，中山大學(xué)楊林檳、夏奕、宋爾衛(wèi)等合作在Nature Cancer（IF=23.5）在線發(fā)表題為“Cardiomyocyte-localized CCDC25 senses NET DNA to promote doxorubicin cardiotoxicity by activating autophagic flux”的研究論文，該研究表明心肌細(xì)胞定位的CCDC25感知NET DNA，通過激活自噬流促進(jìn)阿霉素的心臟毒性。

該研究觀察到淋巴瘤患者在接受含蒽環(huán)類藥物治療后出現(xiàn)心臟毒性時(shí)，循環(huán)中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱(NET) DNA顯著增加。該研究使用小鼠模型和人類器官型心肌切片，證明多柔比星誘導(dǎo)HMGB1依賴性心臟網(wǎng)形成，從而促進(jìn)心臟重塑和功能障礙。在機(jī)制上，細(xì)胞外凈DNA被心肌細(xì)胞上的跨膜蛋白CCDC25識(shí)別，它們的串?dāng)_產(chǎn)生活性氧并激活自噬流量，隨后損害心臟功能。靶向CCDC25顯著減輕蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，并與多柔比星在淋巴瘤和乳腺癌模型中的抗腫瘤功效協(xié)同作用?？偟膩碚f，該發(fā)現(xiàn)證明了以前未被認(rèn)識(shí)到的NETs和CCDC25在蒽環(huán)類藥物心臟毒性中的作用，并表明靶向CCDC25可以提供雙重治療和心臟保護(hù)優(yōu)勢。

多柔比星(DOX)等蒽環(huán)類藥物是最廣泛使用的化療藥物，對各種癌癥非常有效。然而，它們的臨床應(yīng)用受到劑量依賴性心臟毒性的實(shí)質(zhì)性限制，其機(jī)制仍不完全清楚。提出的機(jī)制包括線粒體功能障礙、鐵復(fù)合物形成、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂和細(xì)胞膜損傷。鐵螯合劑右丙亞胺不能提供對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的完全保護(hù)，并可能增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究?，F(xiàn)已明確，中性粒細(xì)胞在心血管炎癥和修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。此外，幾條證據(jù)線揭示了經(jīng)DOX處理的心肌中嗜中性粒細(xì)胞的浸潤，從而促使探索嗜中性粒細(xì)胞是否以及如何導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。

嗜中性粒細(xì)胞可以通過吞噬作用、脫粒作用和形成嗜中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱(NETs)來對抗入侵的病原體。NETs是DNA、組蛋白和顆粒蛋白的胞外鏈的網(wǎng)絡(luò)，如髓過氧化物酶(MPO)、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G。有趣的是，網(wǎng)可以在各種無菌疾病中產(chǎn)生，導(dǎo)致組織損傷。因此，NETs不僅通過捕獲和殺死微生物表現(xiàn)出抗菌特性，而且在心力衰竭等非感染性疾病中也起著病理作用。最近的證據(jù)表明，以DOX為基礎(chǔ)的化療后循環(huán)網(wǎng)水平升高與心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，一些研究人員發(fā)現(xiàn)，DOX會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的DNA損傷，導(dǎo)致DNA釋放，激活胞質(zhì)DNA傳感器-刺激途徑，并隨后引發(fā)干擾素相關(guān)的心臟毒性?？傊?，盡管DNA和心臟損傷之間有聯(lián)系，細(xì)胞NET DNA在DOX心臟毒性中的作用仍然不確定，包括其潛在的機(jī)制。

機(jī)理模式圖（圖源自Nature Cancer）

理想的心臟保護(hù)策略不僅應(yīng)該針對心臟毒性機(jī)制，還應(yīng)該保持甚至協(xié)同化療的抗腫瘤效果。最近發(fā)現(xiàn)了一種跨膜蛋白，CCDC25，作為腫瘤細(xì)胞凈DNA的特異性傳感器，促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。最近的一項(xiàng)研究進(jìn)一步揭示，CCDC25在神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)，并通過神經(jīng)免疫相互作用驅(qū)動(dòng)哮喘的氣道炎癥，靶向CCDC25可以有效預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移并改善哮喘的嚴(yán)重程度。因此，剖析NETs和CCDC25(NET–CCDC25)之間的相互作用，作為減輕蒽環(huán)類藥物心臟毒性的靶點(diǎn)，具有很大的希望。

在這項(xiàng)研究中，研究人員已經(jīng)確定NET DNA是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的關(guān)鍵決定因素，并研究了與NET DNA心臟毒性作用相關(guān)的上游和下游效應(yīng)物。此外，已經(jīng)證明靶向NET–CCDC25代表了一種有效的心臟保護(hù)策略，同時(shí)協(xié)同增強(qiáng)了DOX的抗癌功效。該研究不僅提供了NETs和CCDC25之間的串?dāng)_導(dǎo)致蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性的證據(jù)，還表明抑制NET–CCDC25降低了心臟毒性并保留了DOX抗腫瘤的功效。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00988-1