化學(xué)耐藥性是結(jié)腸直腸癌(CRC)治療失敗的主要原因。

2025年5月29日，香港中文大學(xué)于君團隊在Cell Host & Microbe（IF=20.6）在線發(fā)表題為“Bacteroides fragilispromotes chemoresistance in colorectal cancer, and its elimination by phage VA7 restores chemosensitivity”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis）促進結(jié)直腸癌的耐藥性，噬菌體VA7消除脆弱類桿菌可恢復(fù)化療敏感性。

該研究在兩個獨立的隊列中發(fā)現(xiàn)脆弱類桿菌在對化療耐藥的結(jié)直腸癌患者中富集，并且其豐度與低存活率相關(guān)。一貫地，對CRC異種移植物和ApcMin/+-和AOM/DSS-誘導(dǎo)的CRC小鼠施用脆弱芽孢桿菌均顯著削弱了5-FU和OXA的抗腫瘤功效。從機理上講，脆弱芽孢桿菌定居結(jié)腸腫瘤，并通過其表面蛋白SusD/RagB結(jié)合CRC細胞中的Notch1受體介導(dǎo)其作用，導(dǎo)致Notch1信號通路的激活和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)/干細胞的誘導(dǎo)，以抑制化療誘導(dǎo)的凋亡。SusD/RagB的缺失或Notch1信號的阻斷消除了脆弱芽孢桿菌介導(dǎo)的化療耐藥性。最后，在臨床前CRC小鼠模型中，靶向脆弱芽孢桿菌的噬菌體VA7選擇性抑制脆弱芽孢桿菌并恢復(fù)化學(xué)敏感性。該發(fā)現(xiàn)為精確的腸道微生物群操作在結(jié)直腸癌臨床管理中的潛力提供了見解。

結(jié)腸直腸癌(CRC)是世界上第三大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因?；熑匀皇寝D(zhuǎn)移性CRC治療的主要手段，但耐藥性限制了其有效性。通過使用藥物組合可以部分克服化療耐藥性。然而，對化療的內(nèi)在或獲得性耐藥性仍然存在。因此，有必要闡明化療耐藥的機制，并設(shè)計安全有效的方法來提高結(jié)直腸癌患者的治療效果。

新的證據(jù)表明，腸道微生物群在腫瘤發(fā)展和抗癌療法的療效中發(fā)揮著重要作用?？拱┧幬?如5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他濱)的微生物代謝與藥物生物利用度降低和療效受損有關(guān)。腸道致病性具核梭桿菌通過調(diào)節(jié)自噬來促進CRC的化療耐藥性，而腸道共生體產(chǎn)生的有益代謝物(如丁酸鹽)可以通過增強CD8+T細胞功能來增強化療療效。然而，關(guān)于腸道微生物作為化療調(diào)節(jié)劑的作用，仍有許多未知，這可能對CRC的臨床管理具有重要意義。因此，當(dāng)務(wù)之急是確定化療反應(yīng)的腸道微生物候選物，破譯促進化療耐藥性的致病細菌物種，并靶向關(guān)鍵細菌以恢復(fù)化療敏感性。

機理模式圖（圖源自Cell Host & Microbe）

在這項研究中，研究人員在兩個獨立的結(jié)直腸癌患者隊列中檢測了腸道微生物與化療反應(yīng)之間的關(guān)系，并鑒定出脆弱類桿菌(B. fragilis)在化療無反應(yīng)者中比在有反應(yīng)者中富集，并且脆弱類桿菌的高豐度與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)，推斷脆弱類桿菌可能是促進化療耐藥的關(guān)鍵因素。該研究證實了脆弱芽孢桿菌在體外和小鼠結(jié)直腸癌模型中促進結(jié)直腸癌的化療耐藥性，這是一種效應(yīng)，由脆弱芽孢桿菌表面蛋白和CRC細胞上表達的Notch1受體之間的相互作用介導(dǎo)，導(dǎo)致Notch1的激活和與化療耐藥相關(guān)的下游信號傳導(dǎo)。最后，還鑒定了一種脆弱芽孢桿菌特異性噬菌體VA7，它可以安全有效地清除脆弱芽孢桿菌，從而恢復(fù)體外和體內(nèi)的化學(xué)敏感性。總之，該研究通過誘導(dǎo)化學(xué)抗性為脆弱芽孢桿菌inCRC的功能和臨床意義提供了證據(jù)。

參考信息：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00183-0