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3種序貫藥物治療后仍復(fù)發(fā)，NMOSD患者治療還有哪些轉(zhuǎn)機？

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD） 多以嚴重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）為主要臨床特征[1]。據(jù)統(tǒng)計，約60%的NMOSD患者在癥狀出現(xiàn)的第1年內(nèi)復(fù)發(fā)，超過90%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者喪失行動能力或失明，因此預(yù)防復(fù)發(fā)治療對于NMOSD患者至關(guān)重要[2]。

本期將分享一例以視神經(jīng)炎急性起病、隨后近30年間反復(fù)復(fù)發(fā)視神經(jīng)炎或橫貫性脊髓炎的51歲女性NMOSD患者診治經(jīng)歷?；颊咔捌诓〕讨杏捎谖唇邮芤?guī)律治療，病情持續(xù)進展導(dǎo)致雙眼近乎失明、雙下肢麻木無力；病程后期患者在接受利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯以及伊奈利珠單抗這3種序貫治療藥物后仍反復(fù)發(fā)作，直至轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療后病情趨于穩(wěn)定，且治療期間未出現(xiàn)明顯感染或其他不良反應(yīng)。

病例介紹

基本信息：患者女，51歲。

主訴：反復(fù)視力下降伴雙下肢麻木無力28年，加重1月余。

現(xiàn)病史：

1992年~2020年：1992年首次以視神經(jīng)炎發(fā)作起病，之后反復(fù)復(fù)發(fā)視神經(jīng)炎/脊髓炎，平均1年2次，緩解期予以口服激素或聯(lián)合硫唑嘌呤治療，但因副作用停用，遺留雙眼視力極差、季肋部疼痛等癥狀。

2020年7月：突發(fā)雙下肢麻木無力、不能行走，考慮脊髓炎復(fù)發(fā)予以甲潑尼龍500mg+丙種球蛋白沖擊治療5天，后口服激素序貫治療。2020年8月：患者為求進一步診治入院。

入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：右眼失明，左眼僅有光感，左下肢肌力4-級，右下肢肌力5-級，雙下肢痛、觸覺減退，雙側(cè)病理征陽性。

實驗室檢查示：AQP4抗體84.29 U/ml，CD19+B細胞百分比25.46%。

入院后完善乙肝、結(jié)核、腫瘤篩查后予以啟用利妥昔單抗序貫治療。

后續(xù)序貫治療：

利妥昔單抗：用藥后復(fù)發(fā)兩次

2020年10月24日，患者第一次接受利妥昔單抗100mg+500mg靜脈滴注，但未按要求規(guī)律監(jiān)測B細胞，2021年8月24日脊髓炎復(fù)發(fā)，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受甲潑尼龍500mg沖擊治療。2021年9月27日，患者第二次接受利妥昔單抗100mg+500mg靜脈滴注，2022年2月11日患者B細胞較前明顯升高，AQP4抗體57.81 U/ml，患者因藥物耐受問題（用藥后頭暈、乏力）拒絕再次接受利妥昔單抗治療。2022年6月11日患者雙下肢無力麻木癥狀加重，MRI提示T1-6脊髓異常強化灶，考慮脊髓炎復(fù)發(fā)。

嗎替麥考酚酯：用藥后復(fù)發(fā)一次

2022年7月1日患者開始口服嗎替麥考酚酯預(yù)防復(fù)發(fā)，2023年4月17日患者再次出現(xiàn)雙下肢無力麻木加重，MRI提示T2-8脊髓異常強化灶，考慮脊髓炎復(fù)發(fā)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院甲潑尼龍沖擊治療5天后改為口服激素序貫治療。

伊奈利珠單抗：用藥后復(fù)發(fā)一次

2023年6月13日及28日分別予以伊奈利珠單抗治療，后續(xù)多次復(fù)查B細胞水平維持在0，但患者仍于2023年12月6日出現(xiàn)右上肢麻木，12月9日出現(xiàn)右側(cè)頸部麻木，MRI提示頸髓強化病灶（圖1），急性期治療后出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛后予以對癥治療。

圖1 患者接受伊奈利珠單抗治療后復(fù)發(fā)時脊髓MRI

（A圖：T2WI；B圖：T1WI增強顯示頸髓強化病灶）

薩特利珠單抗：用藥后病情穩(wěn)定

2024年2月7日，實驗室檢查示患者血清AQP4抗體滴度顯著升高（1:1000），為預(yù)防復(fù)發(fā)及殘疾癥狀進一步加重，2月10日接受薩特利珠單抗第一次注射治療，后續(xù)按首月3針后每四周1針持續(xù)治療至2025年5月，病情穩(wěn)定，無明顯感染及不良反應(yīng)。

治療期間復(fù)查：

• 實驗室檢測：2025年3月26日血清AQP4抗體滴度1:1000（CBA法）；B淋巴細胞7.95%（參考值：6.45%~18.9%），CD20+B細胞7.88%（參考值6.35%~18.97%），CD27+記憶性B細胞1.4%↓，T細胞及NK細胞均在正常范圍內(nèi)。

• 影像學(xué)病灶：2024年9月2日復(fù)查頸椎MRI示頸髓內(nèi)異常信號較2023年12月9日縮小，增強后未見明顯異常強化；2024年12月31日，C2-C3層面頸髓內(nèi)異常信號較2024年9月2日進一步縮小，增強后未見明顯異常強化，T1-6層面胸髓內(nèi)異常信號較前相仿。

本病例詳細介紹了一位51歲女性患者的治療經(jīng)過。患者以視神經(jīng)炎起病，早期因治療不規(guī)范，視神經(jīng)炎/脊髓炎反復(fù)復(fù)發(fā)近30年，雙眼幾近失明。2020年起患者開始接受利妥昔單抗序貫治療后出現(xiàn)2次復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)換為嗎替麥考酚酯治療9個月后再次復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)換為伊奈利珠單抗治療后雖B細胞維持在0，但5個多月后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)，遂轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗序貫治療，治療15個月期間患者病情穩(wěn)定，脊髓病灶范圍及強化程度明顯改善。

伊奈利珠單抗是一種人源化的IgG1亞型CD19單克隆抗體，可導(dǎo)致表達CD19的B細胞耗竭[1]。本例患者前期多種免疫治療失敗后轉(zhuǎn)換為伊奈利珠單抗治療后實現(xiàn)了B細胞耗竭，但AQP4抗體滴度仍然較高（1:1000）并出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這或許與長壽命漿細胞有關(guān)。長壽命漿細胞之所以能長期存活，不僅因為這些細胞表面不表達CD19和CD20，也與其持續(xù)接觸微環(huán)境中的存活信號因子［包括細胞因子、黏附分子、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子和凋亡調(diào)節(jié)因子，如B細胞活化因子（BAFF）、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）、白細胞介素-6（IL-6）等］有關(guān)[3]。因此，作用于CD19+/CD20+B細胞的B細胞耗竭劑無法清除長壽命漿細胞，這也是本例患者接受伊奈利珠單抗治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)的重要原因之一。

值得注意的是，在上述存活信號因子中，IL-6不僅可誘導(dǎo)漿母細胞分化，維持漿母細胞的存活與功能，還可促進長壽漿細胞長期存活及分泌致病性抗體[4-5]，這為靶向治療提供了重要方向。研究顯示，使用IL-6R抑制劑可顯著減少CD19+和CD19-抗體分泌細胞[6]，從而有效抑制長壽命漿細胞驅(qū)動的持續(xù)性自身免疫性炎癥。薩特利珠單抗作為一種抗IL-6R單克隆抗體，作用機制明確，以高親和力全面結(jié)合IL-6膜結(jié)合受體與可溶性受體，且經(jīng)SMART抗體工藝技術(shù)改造后還能多次與靶點結(jié)合，延長血漿半衰期約30天，有效減少了藥物給藥頻率與劑量，且其皮下生物吸收利用度高[7]。本例患者轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療后未再復(fù)發(fā)，提示薩特利珠單抗或可有效抑制長壽命漿細胞的活性。

此外，本例患者接受薩特利珠單抗治療后，MRI顯示頸髓病灶范圍縮小且無強化，這與IL-6R抑制劑強大的抗炎作用密切相關(guān)。NMOSD的致病過程可被視為一種從外周到中樞全線“失控”的廣泛性炎癥級聯(lián)反應(yīng)，包括外周T細胞向Th17細胞的異常分化后導(dǎo)致IL-6、IL-21等炎癥因子異常大量釋放，不僅誘導(dǎo)致病性T細胞的分化增殖，同時促進祖B細胞分化為致病性漿母（PB）細胞和漿細胞，IL-6炎癥因子進一步導(dǎo)致血腦屏障及血眼屏障通透性改變、細胞旁路結(jié)構(gòu)和功能的破壞，與此同時致病性抗體、效應(yīng)細胞、炎癥因子、趨化因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攻擊星形膠質(zhì)細胞，受損后進一步大量分泌IL-6，使中樞內(nèi)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元與炎癥細胞之間通過cross-talk形成炎癥環(huán)路，其中IL-6作為炎癥放大器顯著增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。靶向IL-6通路可抑制NMOSD炎癥級聯(lián)反應(yīng)，因此薩特利珠單抗可為這類NMOSD患者帶來明顯治療獲益。

專家述評

NMOSD具有高復(fù)發(fā)性、高致殘性，且每一次復(fù)發(fā)都會帶來殘疾累積，因此，預(yù)防復(fù)發(fā)至關(guān)重要。隨著相關(guān)研究的深入，目前NMOSD已有多種序貫治療藥物用于臨床，但不同藥物作用機制存在差異。因此，如何基于患者個體特征，尤其是對既往治療藥物無應(yīng)答時，及時進行藥物轉(zhuǎn)換并制定精準(zhǔn)的治療策略，仍是亟待解決的臨床難題。在藥物轉(zhuǎn)換方面，在2023年發(fā)布的《基于德爾菲法的AQP4抗體陽性NMOSD治療國際共識》中已明確建議，如患者對既往維持治療藥物無應(yīng)答，臨床醫(yī)生應(yīng)更換為另一種不同作用機制的藥物進行治療[8]。

本例患者在接受薩特利珠單抗治療后，盡管AQP4抗體仍然較高，但患者病情穩(wěn)定，淋巴細胞亞群基本恢復(fù)至正常水平，且用藥期間無明顯感染及不良反應(yīng)，表明薩特利珠單抗兼具療效與安全性。這提示，當(dāng)NMOSD患者體內(nèi)B細胞維持低水平但仍然反復(fù)發(fā)作時，及時轉(zhuǎn)換至不同靶點的生物制劑可能是突破治療瓶頸的有效策略。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化，普遍存在于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。盡管初期炎癥反應(yīng)對清除威脅、修復(fù)損傷具有積極意義，但后期的破壞性效應(yīng)往往加速神經(jīng)退行性變，這表明神經(jīng)免疫與炎癥可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病共同的病理生理機制[9]。

這一理論突破與神經(jīng)免疫序貫治療策略高度契合，即通過控制炎癥或致病成分、消除致病性免疫記憶細胞以重置免疫系統(tǒng)、促進并維持免疫穩(wěn)態(tài)這三個步驟，幫助NMOSD等免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者獲得更佳臨床結(jié)局[10]。

專家簡介

曹樹剛 教授

• 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
  

• 醫(yī)學(xué)博士，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師
  

• 安徽省醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會青年委員會委員
  

• 安徽省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)免疫學(xué)組委員
  

• 主要研究方向：神經(jīng)免疫?。∟MOSD、MOGAD、GFAP-A、MG、自免腦等）

調(diào)研問題

參考文獻：

[1]黃德暉, 吳衛(wèi)平, 胡學(xué)強. 中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2021,28(06):423-436.

[2]李鴻艷, 王侃, 俞昊君, 等. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的疾病修飾治療研究進展 [J] . 中華神經(jīng)科雜志, 2023, 56(12) : 1435-1446.

[3]侯金花, 章海濤. 長壽命漿細胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2013,22(06):549-553.

[4] Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease[J]. Nat Immunol. 2015 May;16(5):448-57.

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[7]王玉鴿, 邱偉, 胡學(xué)強. 薩特利珠單抗治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究進展[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2021,28(05):411-414.

[8]Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4).

[9]Shi FD, Yong VW. Neuroinflammation across neurological diseases. Science. 2025 Jun 19;388(6753):eadx0043.

[10] Ramírez-Valle F, et al. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jul;23(7):501-524.

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