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“ 1-3-6-12原則”vs 早期抗凝，誰(shuí)更 安全有效？

撰文：Key

2025年7月4日，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第十一屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇腦血管病會(huì)議在北京國(guó)家會(huì)議中心二期盛大啟幕！此次會(huì)議匯聚了眾多腦血管病領(lǐng)域的專(zhuān)家學(xué)者，共同探討行業(yè)前沿話題。其中，關(guān)于急性缺血性卒中合并房顫患者抗凝治療時(shí)機(jī)的辯論尤為引人關(guān)注。四川大學(xué)華西醫(yī)院姜帥教授與復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科柳葉教授分別從不同臨床視角切入，就治療時(shí)機(jī)的選擇邏輯、循證依據(jù)及實(shí)踐影響展開(kāi)激烈交鋒。本文深度拆解這場(chǎng)學(xué)術(shù)交鋒的精華內(nèi)容，為臨床工作者呈現(xiàn)一場(chǎng)兼具理論高度與實(shí)踐價(jià)值的學(xué)術(shù)盛宴。

正方觀點(diǎn)：分層抗凝更安全，“1-3-6-12原則”仍是房顫腦?？鼓饦?biāo)準(zhǔn)！

圖1 姜帥教授會(huì)議分享現(xiàn)場(chǎng)

正方代表來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院的姜帥教授，姜帥教授指出，急性缺血性卒中合并房顫患者存在高風(fēng)險(xiǎn)的血栓形成和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。房顫導(dǎo)致的心房血流淤滯，極易形成血栓，而卒中后的炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加劇了這一風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)指南強(qiáng)調(diào)了早期抗凝的重要性，而“1-3-6-12原則”根據(jù)卒中嚴(yán)重程度（由NIHSS評(píng)分界定）和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，將患者分為不同類(lèi)別，并給出了具體的抗凝治療啟動(dòng)時(shí)間。輕度卒中（NIHSS<8分）且出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)低的患者，可在卒中后1天內(nèi)啟動(dòng)抗凝；中度卒中（NIHSS 8~15分）患者，建議延遲至3天；重度卒中（NIHSS≥16分）患者，則需延遲至6天；而對(duì)于存在顱內(nèi)出血等高風(fēng)險(xiǎn)情況的患者，則需延遲至12天或更長(zhǎng)時(shí)間。

圖2 “1-3-6-12原則”

（源自姜帥教授講課PPT）

TIMING試驗(yàn)旨在評(píng)估早期口服新型口服抗凝劑（NOAC）與延遲啟動(dòng)NOAC在急性缺血性卒中合并房顫患者中的療效和安全性[1]。結(jié)果顯示，早期抗凝組（≤4天）與延遲抗凝組（5~10天）在復(fù)合終點(diǎn)事件（90天內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)、癥狀性顱內(nèi)出血或全因死亡）方面無(wú)顯著差異，早期抗凝并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析顯示，NIHSS＞15分、機(jī)械取栓患者早期抗凝有害（圖3）。因此研究者認(rèn)為，早期開(kāi)始應(yīng)用NOAC是安全的，但應(yīng)考慮在符合NOAC治療條件的患者中進(jìn)行急性卒中復(fù)發(fā)預(yù)防。

圖 3 TIMING試驗(yàn)主要結(jié)果的亞組分析[1]

OPTIMAS試驗(yàn)[2]與START試驗(yàn)[3]為卒中后抗凝時(shí)機(jī)選擇提供了重要循證依據(jù)。這兩項(xiàng)研究雖在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和主要終點(diǎn)設(shè)置上存在差異，但均驗(yàn)證了基于卒中嚴(yán)重程度分層（“1-3-6-12原則”）的抗凝策略在特定人群中的臨床價(jià)值。這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)化了危險(xiǎn)分層在抗凝決策中的關(guān)鍵地位，提示個(gè)體化時(shí)間窗選擇可能優(yōu)化臨床結(jié)局。

基于以上研究進(jìn)展，《2021 AHA/ASA急性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防管理指南》指出，對(duì)于出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)低，建議在急性缺血性卒中發(fā)生后2~14天啟動(dòng)抗凝；對(duì)于出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高的患者，建議延遲14天后再開(kāi)始抗凝[4]。《中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2022》提出，對(duì)于伴心房顫動(dòng)的急性缺血性卒中患者，應(yīng)根據(jù)缺血的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，選擇啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)機(jī)[5]。

姜帥教授強(qiáng)調(diào)，“1-3-6-12原則”并非一成不變的教條，而是需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，應(yīng)綜合考慮患者的卒中嚴(yán)重程度、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)、合并癥、年齡等因素，制定最適合患者的抗凝治療策略。

在抗凝治療過(guò)程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的凝血功能、神經(jīng)功能變化以及出血情況，及時(shí)調(diào)整治療方案。對(duì)于出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化或其他并發(fā)癥的患者，應(yīng)及時(shí)暫?；蛘{(diào)整抗凝治療，以確?；颊甙踩?。

最后，姜帥教授表示“1-3-6-12原則”被廣泛認(rèn)為是當(dāng)前最佳的臨床實(shí)踐指南，這種分層次、個(gè)體化的治療建議，充分考慮了患者的具體情況，避免了“一刀切”的治療方式，有助于提高治療效果和患者安全性，因此支持急性缺血性卒中合并房顫患者參照“1-3-6-12原則”啟動(dòng)抗凝治療。

圖 4 姜帥教授方觀點(diǎn)

（源自姜帥教授講課PPT）

反方觀點(diǎn)：顛覆傳統(tǒng)！房顫腦梗后≤4天抗凝，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且不增加出血

圖5 柳葉教授會(huì)議分享現(xiàn)場(chǎng)

反方代表是來(lái)自復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的柳葉教授，柳葉教授分享道，傳統(tǒng)上急性缺血性卒中后抗凝治療的啟動(dòng)時(shí)間主要基于歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）的“1-3-6-12原則”，即根據(jù)卒中嚴(yán)重程度延遲抗凝。然而，這一原則缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，且未充分考慮患者的個(gè)體差異和臨床情況。

目前，最新臨床研究證據(jù)強(qiáng)烈支持早期（≤4天）啟動(dòng)抗凝的合理性和安全性，早期抗凝可更有效預(yù)防心房血栓脫落導(dǎo)致的早期卒中復(fù)發(fā)。

發(fā)表在NEJM上的ELAN研究納入了歐亞、中東地區(qū)15個(gè)國(guó)家105個(gè)卒中單元中2013例合并房顫的腦梗患者，其中37%為輕度腦卒中，40%為中度腦卒中，23%為重度腦卒中。結(jié)果顯示，隨訪30天時(shí)，早期抗凝組較晚期抗凝組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低了1.18%，復(fù)發(fā)缺血性腦卒中比例也較低。此外，兩組各有2例（0.2%）患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血；隨訪90天時(shí)，早期抗凝組腦梗復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較晚期抗凝組低，而且無(wú)論梗死面積如何（包括嚴(yán)重卒中），早期治療與較高的不良事件無(wú)關(guān)，特別是癥狀性顱內(nèi)出血[6]。

這表明發(fā)生腦梗的房顫患者，早期啟動(dòng)抗凝治療，不僅降低了再次腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，而且也不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，柳葉教授表示沒(méi)有理由在急性缺血性卒中合并房顫患者中延遲使用直接口服抗凝藥（DOAC），可更早（≤4天）進(jìn)行抗凝治療。

圖6 ELAN研究30天和90天時(shí)的主要復(fù)合結(jié)局及其組成部分[6]

CATALYST薈萃分析結(jié)果表明，對(duì)于急性缺血性卒中合并房顫的患者，早期啟動(dòng)DOAC可降低30天內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)、癥狀性顱內(nèi)出血或未分類(lèi)卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。以上這些結(jié)果均支持在臨床實(shí)踐中可早期（≤4天）啟動(dòng)DOAC。

此外，傳統(tǒng)的“1-3-6-12原則”主要基于對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，往往建議在急性缺血性卒中后延遲啟動(dòng)抗凝治療，但隨著對(duì)房顫相關(guān)卒中病理機(jī)制的深入理解和更多臨床研究的開(kāi)展，傳統(tǒng)觀點(diǎn)逐漸受到挑戰(zhàn)。早期啟動(dòng)抗凝治療在預(yù)防血栓復(fù)發(fā)和改善預(yù)后方面的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)。

對(duì)于輕-中度卒中患者（NHSS<15分）早期抗凝（≤4天）可有效減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、減少住院天數(shù)、降低二次卒中導(dǎo)致的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，柳葉教授認(rèn)為早期抗凝（≤4天）策略代表了循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展對(duì)傳統(tǒng)教條的修正，為患者提供了更優(yōu)的卒中二級(jí)預(yù)防方案。在臨床實(shí)踐中，急性缺血性卒中合并房顫患者應(yīng)考慮在發(fā)病4天內(nèi)啟動(dòng)抗凝治療，以優(yōu)化患者的治療效果和長(zhǎng)期預(yù)后。

圖7 柳葉教授方觀點(diǎn)

（源自柳葉教授講課PPT）

小結(jié)

綜上所述，正方姜帥教授團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)“1-3-6-12原則”對(duì)平衡復(fù)發(fā)與出血風(fēng)險(xiǎn)的重要性，尤其指出NIHSS＞15分患者早期抗凝可能有害；反方柳葉教授團(tuán)隊(duì)認(rèn)為≤4天早期抗凝可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且不增加出血，主張突破傳統(tǒng)時(shí)限。雙方共識(shí)在于需個(gè)體化評(píng)估，分歧焦點(diǎn)在于“分層保守”還是“積極早期”更優(yōu)，這一爭(zhēng)議正推動(dòng)著卒中二級(jí)預(yù)防策略的持續(xù)優(yōu)化，你支持哪種觀點(diǎn)呢？評(píng)論區(qū)請(qǐng)留下你的觀點(diǎn)。

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參考文獻(xiàn)

[1] Oldgren J, ?sberg S, Hijazi Z, et al. Early Versus Delayed Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study. Circulation. 2022 Oct 4;146(14):1056-1066.

[2] Werring DJ, Dehbi HM, Ahmed N, et al. Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blinded-endpoint, phase 4, randomised controlled trial. Lancet. 2024 Oct 23:S0140-6736(24)02197-4.

[3] Warach SJ, Davis LA, Lawrence P, et al. Optimal Delay Time to Initiate Anticoagulation After Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation: A Pragmatic, Response-Adaptive Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 May 1;82(5):470-476.

[4]Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021 Jul;52(7):e364-e467.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2022. 中華神經(jīng)科雜志，2022，55(10):1071-1110.

[6] Fischer U, Koga M, Strbian D, et al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2023 Jun 29;388(26):2411-2421.

[7] Dehbi HM, Fischer U, ?sberg S, et al. Collaboration on the optimal timing of anticoagulation after ischaemic stroke and atrial fibrillation: a systematic review and prospective individual participant data meta-analysis of randomised controlled trials (CATALYST). Lancet. 2025 Jun 23:S0140-6736(25)00439-8.

責(zé)任編輯：夢(mèng)琳

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