2025年7月16日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授領銜全國多中心研究團隊在國際頂級醫(yī)學期刊《自然醫(yī)學》（Nature Medicine）在線發(fā)表了一項突破性臨床研究成果：靶向CLDN18.2的抗體偶聯(lián)藥物SHR-A1904治療晚期胃癌/胃食管結合部腺癌的I期臨床試驗結果（點擊文末閱讀原文）。

此前，徐瑞華教授團隊在CLDN18.2靶向治療領域已取得多項國際領先成果，包括單克隆抗體聯(lián)合化療方案及抗體偶聯(lián)微管蛋白抑制劑藥物的突破性研究。此次針對SHR-A1904（抗體偶聯(lián)拓撲異構酶I抑制劑）所開展的這項臨床研究成果，進一步拓寬了CLDN18.2陽性晚期胃癌的治療格局，為患者提供了創(chuàng)新性治療思路。該成果不僅彰顯了團隊在該領域的持續(xù)創(chuàng)新能力，更標志著我國在胃癌靶向治療研究方面已躋身國際前沿。

圖1. 研究全文發(fā)表于《自然醫(yī)學》

突破治療瓶頸，CLDN18.2靶向治療再迎新維度

胃癌是我國高發(fā)惡性腫瘤，年新發(fā)病例超 35 萬，死亡人數(shù)逾 26 萬，多數(shù)患者確診時已屬晚期，治療手段有限且預后不佳。盡管免疫治療和靶向治療為部分患者帶來希望，但當前主要靶點（如HER2、PD-L1）的適用人群較窄——僅有10%-15%的患者符合HER2靶向治療條件，臨床亟需覆蓋人群更廣的新型治療靶點。

CLDN18.2作為胃黏膜特異性表達的緊密連接蛋白，在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達（40%-80%）且具有表位暴露的特征，使其成為極具潛力的治療靶點。徐瑞華教授團隊在該領域持續(xù)取得突破性進展：不僅成功推動CLDN18.2單抗聯(lián)合化療方案獲批臨床適應癥，更率先證實全球首個靶向CLDN18.2的抗體偶聯(lián)微管蛋白抑制劑藥物CMG901/AZD0901的臨床價值。然而，現(xiàn)有治療方案仍面臨原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的臨床挑戰(zhàn)，特別是CMG901/AZD0901所采用的微管蛋白抑制劑與胃癌常規(guī)化療藥物如紫杉醇或多西他賽存在交叉耐藥風險。SHR-A1904創(chuàng)新性地采用靶向CLDN18.2的IgG1單抗、可切割連接子與拓撲異構酶I抑制劑的三元組合，通過精準的“靶向遞送-定點釋放”機制，在實現(xiàn)高效抗腫瘤作用的同時顯著降低系統(tǒng)毒性。

臨床表現(xiàn)出色，安全性與療效獲雙重驗證

這項I期臨床研究（NCT04877717）在中國19個中心開展，納入95例經(jīng)治的CLDN18.2 陽性晚期胃癌/胃食管結合部腺癌患者，其中69.5%的患者接受過至少兩線治療，部分患者既往已接受過靶向CLDN18.2的治療，代表了臨床中最難治的人群。研究采用三階段設計：劑量遞增（0.6-8.0 mg/kg）、藥代動力學擴展及療效擴展，系統(tǒng)評估 SHR-A1904 的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。

結果顯示，SHR-A1904安全性可控，未達到預設的最大耐受劑量（MTD）。62.1%的患者發(fā)生≥3級治療相關不良事件（TRAEs），主要為貧血、中性粒細胞減少等血液學毒性及惡心、嘔吐等胃腸道反應，均通過支持治療或劑量調整得到有效管理，無治療相關死亡。

在療效方面，SHR-A1904展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性：6.0 mg/kg劑量組經(jīng)確認的客觀緩解率（ORR）為24.2%，8.0 mg/kg 劑量組為 25.0%；中位無進展生存期（PFS）分別達5.6個月和5.8個月。 尤其在CLDN18.2中高表達患者中，6.0 mg/kg 組經(jīng)確認的ORR達26.7%，8.0 mg/kg組達26.5%，中位緩解持續(xù)時間（DoR）分別為未達到和8.1個月，為耐藥患者帶來長期獲益希望。

值得關注的是，對于既往未接受過CLDN18.2靶向治療的患者，8.0 mg/kg劑量組經(jīng)確認的客觀緩解率達30.0%，中位無進展生存期為5.8個月；即使是既往接受過CLDN18.2靶向治療的患者，仍觀察到疾病穩(wěn)定案例，提示SHR-A1904可克服部分同類靶點藥物的耐藥。藥代動力學分析顯示，藥物暴露量隨劑量成比例增加，且游離毒素濃度低，表明連接子穩(wěn)定性良好，減少了系統(tǒng)毒性。

圖2. SHR-A1904的抗腫瘤作用

作為全球首個正式發(fā)表的靶向CLDN18.2的拓撲異構酶I抑制劑類ADC臨床研究，該研究雖處于早期階段，但意義重大。該研究首次驗證了拓撲異構酶I抑制劑類ADC在CLDN18.2陽性胃癌中的臨床價值，豐富了該靶點的治療策略，其偶聯(lián)的拓撲異構酶I抑制劑與微管蛋白抑制劑無交叉耐藥性，為紫杉類化療失敗或傳統(tǒng)方案耐藥的晚期胃癌患者提供了新的治療思路。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，6.0 mg/kg被確定為后續(xù)II/III期研究的推薦劑量。目前，團隊已啟動大規(guī)模III期臨床試驗，進一步評估其在二線治療中的療效，并探索與免疫治療、化療的聯(lián)合方案，以期為患者帶來更優(yōu)的生存獲益。

目前，胃癌CLDN18.2靶向治療已從“潛力靶點”發(fā)展為“臨床剛需”，其中的“中國聲音”愈發(fā)響亮。本次SHR-A1904方案的突破性進展，亦是我國抗腫瘤新藥研發(fā)從“跟跑”到“領跑”的有力佐證。未來，研究團隊將進一步優(yōu)化聯(lián)合治療策略，探索精準療效預測體系，推動胃癌治療邁入個體化新時代。

中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授、邱妙珍教授為該論文的共同通訊作者；阮丹云副主任醫(yī)師、吳灝祥主治醫(yī)師、河南省腫瘤醫(yī)院羅素霞主任醫(yī)師、中山大學腫瘤防治中心黃文雯主治醫(yī)師為該論文的共同第一作者。

研究者簡介：

徐瑞華

中國醫(yī)學科學院學術咨詢委員會學部委員，中山大學腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，教授，博士生導師，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任。中國臨床腫瘤學會第四屆理事長，中國抗癌協(xié)會副理事長，中國抗癌協(xié)會腫瘤內科學專業(yè)委員會主任委員，中國抗癌協(xié)會靶向治療專委會首屆主任委員，中國臨床腫瘤學會第二屆腸癌專委會主任委員，中國臨床腫瘤學會胃癌專委會首屆主任委員。以最后通訊作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（3）、Annals of Oncology (2)等發(fā)表210余篇論文，其中IF>20分論文62篇，成果被寫入85部國內外指南共識，連續(xù)3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學家，連續(xù)7年入選中國高被引學者榜單，H指數(shù)92。以第一完成人獲得國家科技進步二等獎2項，中華醫(yī)學科技獎、教育部科技獎及廣東省科技獎等省部級一等獎共7項。獲得第三屆全國創(chuàng)新爭先獎、何梁何利基金科學與技術獎、談家楨臨床醫(yī)學獎、吳階平醫(yī)學創(chuàng)新獎以及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進工作者、國務院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家衛(wèi)生計生突出貢獻中青年專家等人才項目。

邱妙珍

中山大學腫瘤防治中心內科教授、主任醫(yī)師、主診教授、華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI，博士生導師。美國約翰霍普金斯大學博士后。國家高層次青年人才，廣東省自然科學杰出青年基金獲得者，入選2024全球前2%頂尖科學家“年度科學影響力排行榜”，人民好醫(yī)生（胃癌領域）金山茶花.杰出貢獻獎，獲得ESMO Merit Award。榮獲國家科技進步二等獎和省部級科技進步一等獎等獎勵5項，主持科技重大專項子課題、國自然面上等科研基金10余項，在BMJ、Nature Medicine、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等雜志發(fā)表第一/通訊作者SCI論文80余篇，H-index 46。CSCO胃癌專家委員會委員、CSCO胃癌指南撰寫成員。主攻消化道腫瘤的精準治療和耐藥機制研究。

阮丹云

中山大學腫瘤防治中心臨床研究部一期病房副主任醫(yī)師、醫(yī)學博士、碩士生導師，中華醫(yī)學會創(chuàng)新藥物治療學組委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會委員，廣東省抗癌協(xié)會腫瘤內科學專委會常務委員/秘書，廣東省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員，廣東省抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專委會委員，廣東省藥學會腫瘤免疫治療專家委員會委員，GDCACA腫瘤代謝專委會委員。主要研究方向為抗腫瘤新藥臨床試驗與轉化研究，消化道腫瘤個體化治療。

來源：內科

文：阮丹云、吳灝祥

編輯：鄭敏珊 審核：陳鋆 審核發(fā)布：文朝陽、周昕熙

文章來源：中山大學腫瘤防治中心

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