鑒于含氮雜環(huán)化合物在生物活性分子中的普遍存在，向飽和環(huán)中插入一個氮原子為拓展類藥化學空間提供了一種強效但尚未充分開發(fā)的骨架躍遷（scaffold-hopping）策略，骨架躍遷，即通過改變核心骨架結(jié)構(gòu)優(yōu)化分子性質(zhì)的藥物設計方法。

2025 年 7 月 17 日，南京大學化學化工學院陸紅健教授團隊在國際頂尖學術期刊Science上發(fā)表了 題為：

Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion

論文的第一作者為南京大學博士生李京昊，陸紅健教授為唯一通訊作者，全部作者僅4人，南京大學是論文的第一且唯一完成單位。

骨架編輯（skeletal editing），是一種直接改變分子骨架原子組成（例如插入/刪除原子）的策略。在這項最新研究中，研究團隊提出了一種骨架編輯方法，可在溫和、操作簡單的條件下，利用市售的 O-二苯基膦羥胺（

O

統(tǒng)計顯示 N?雜環(huán)幾乎主宰近十年的新藥（圖 1A），而既有的 N?原子插入多聚焦于芳香雜環(huán)（圖 1B）。作者提出將 N?原子“塞進”飽和吡咯烷，直接產(chǎn)生此前難以合成的四氫吡噠嗪（圖 1C）。這一新骨架可通過氧化或還原進一步變換為芳香吡嗒嗪或飽和哌嗪嗪，在臨床分子（如ensartinib、relugolix）及天然產(chǎn)物內(nèi)已顯露活性潛力（圖 1D）。

圖 1. N- 雜環(huán)中的 N 原子插入策略

【條件優(yōu)化與機理證據(jù)】

作者詳細闡釋了條件優(yōu)化與機理證據(jù)（圖2）。以cis?己氫異消旋哌啉鹽酸鹽1a為模型，標準條件?I（DPPH2.2當量，K?CO??3.5當量，THF/H?O6:1，65°C，12h）給出 68%1b。更強堿KOH 降至27%，說明堿強度對生成目標四氫吡噠嗪與副產(chǎn)四唑烯的分流關鍵。低溫質(zhì)譜捕獲到三氮鎓中間體 1a′，而獨立合成的肼類 3a′ 亦可轉(zhuǎn)化為 3b（72%），共同指向“異二氮烯”通路。15N?標記實驗表明外源15N 專一進入產(chǎn)物C＝N位置，排除 1,2?σ 遷移路徑。結(jié)合對潛在二奇異烴（diaziridine）1e 的不反應性測試，作者提出“1,3?H遷移→親核開環(huán)?閉環(huán)”機制（圖 2C），完美契合實驗觀察。

圖 2. 反應條件優(yōu)化及機理研究

綜上，作者建立了一條以市售 DPPH 為 N源、可在 65 °C 或更低溫度下完成的吡咯烷 α位 N原子插入通道，實現(xiàn)了從單環(huán)、稠環(huán)到橋環(huán)、螺環(huán)的全譜底物覆蓋，并能通過簡易氧化還原“翻折”成哌嗪嗪或吡嗒嗪。此“原子級骨架重塑”不僅縮短了合成路線，更為藥物化學提供了探索含氮三維化學空間的全新支點。未來，隨著對取代吡咯烷及其他飽和雜環(huán)的條件優(yōu)化，以及與計算引導的位點選擇結(jié)合，這一策略有望成為藥物后期修飾、同位素示蹤乃至天然產(chǎn)物衍生化的通用平臺。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4755

(來源：科研大匠 版權屬原作者 謹致謝意）