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帕金森病可以真正意義上得到治療、逆轉(zhuǎn)嗎？學(xué)界為此努力了數(shù)十載，眼下我們在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中看到了干預(yù)帕金森病的生物學(xué)機(jī)制從而改善甚至逆轉(zhuǎn)疾病的可能。
兩項(xiàng)最新研究針對有帕金森病傾向的基因編輯小鼠，以兩種藥物療法對其體內(nèi)的兩種異常蛋白質(zhì)施加影響，都得到了令人驚喜的療效。這些成果為人類療法的研發(fā)鋪平了道路。
當(dāng)前全球有近千萬人受帕金森病困擾。這種神經(jīng)退行性疾病會(huì)使病人大腦中生成多巴胺的細(xì)胞逐漸死亡，導(dǎo)致震顫、肌肉僵硬、動(dòng)作遲緩及平衡障礙等癥狀。
根據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，每名帕金森病患者每年需為治療支出約1萬美元的直接與間接醫(yī)療費(fèi)用。不過相關(guān)治療手段目前仍十分有限，更遑論治愈了。
過去幾十年間，科學(xué)界一直探索該疾病的誘因以求改善患者癥狀甚至預(yù)測發(fā)病，并且找到了一些有逆轉(zhuǎn)病癥的潛力的實(shí)驗(yàn)性療法。
據(jù)《英國醫(yī)學(xué)雜志》(British Medical Journal)發(fā)布的預(yù)測數(shù)據(jù)，到2050年全球帕金森病例數(shù)可能突破2500萬，較2021年增長112%。
補(bǔ)充銅元素
讓失效的保護(hù)蛋白恢復(fù)功能
悉尼大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授凱·達(dá)布爾(Kay Double)專注研究帕金森病的生物學(xué)機(jī)制。
2017年，他與同事首次在帕金森病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)一種異常蛋白質(zhì)SOD1。正常情況下，此蛋白作為抗氧化酶發(fā)揮作用，能保護(hù)腦細(xì)胞免受自由基損害，但病患體內(nèi)的SOD1蛋白發(fā)生了變異，不僅喪失其保護(hù)功能，還會(huì)在大腦中積聚并造成神經(jīng)元損傷。
自由基是含氧的高活性分子，若未被有效中和會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞退化。人體會(huì)通過自然代謝過程產(chǎn)生自由基；飲食、吸煙和環(huán)境污染等外部因素也可誘發(fā)其生成。
基于2017年的發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)又展開更多實(shí)驗(yàn)并進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，補(bǔ)充腦部銅元素或許是延緩甚至逆轉(zhuǎn)帕金森病癥狀的有效方法（銅元素對SOD1蛋白的功能至關(guān)重要）。由此，他們決定評(píng)估一種名為CuATSM的藥物的療效——此藥專為穿透血腦屏障、將銅元素直接遞送至腦組織而設(shè)計(jì)。
2025年6月，達(dá)布爾等人于《神經(jīng)病理學(xué)通訊》(
Acta Neuropathologica Communications) 雜志發(fā)表了關(guān)于 CuATSM 的研究結(jié)果。實(shí)驗(yàn)分兩個(gè)階段。
第一階段旨在確定可誘發(fā)大腦反應(yīng)的最佳藥物劑量。團(tuán)隊(duì)連續(xù)3周每天給27只8周齡野生型小鼠注射CuATSM，隨后測量其組織中銅及其他金屬元素的濃度。數(shù)據(jù)顯示，每公斤體重對應(yīng)15mg劑量的給藥方式能最有效提升腦部銅元素水平。
在第二階段實(shí)驗(yàn)中，研究人員將該劑量應(yīng)用于10只經(jīng)過基因改造、會(huì)出現(xiàn)帕金森樣癥狀的小鼠。小鼠被分為兩組：一組連續(xù)3個(gè)月每日接受CuATSM治療，另一組則接受不含活性成分的安慰劑。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：安慰劑組小鼠的運(yùn)動(dòng)能力出現(xiàn)退化，接受銅補(bǔ)充劑治療的小鼠則未有此類異常。治療似乎糾正了其SOD1蛋白的功能障礙，令保護(hù)特性得以恢復(fù)；此外，小鼠大腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺神經(jīng)元得到了保護(hù)。
黑質(zhì)對于運(yùn)動(dòng)控制、協(xié)調(diào)性、學(xué)習(xí)能力和某些認(rèn)知功能都至關(guān)重要。
達(dá)布爾表示：“所有接受治療的小鼠都表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)能力的顯著改善。結(jié)果超出我們預(yù)期。通過進(jìn)一步研究，這種基于CuATSM的治療方法有望真正延緩人類帕金森病的進(jìn)展。”
不過也有專家提醒，帕金森病相當(dāng)復(fù)雜，單一治療可能效果有限，需要多種療法聯(lián)合干預(yù)。
抑制過度活躍的酶
重啟多巴胺能神經(jīng)元與紋狀體間的通信
斯坦福大學(xué)的最新成果或可為達(dá)布爾團(tuán)隊(duì)提供補(bǔ)充。
神經(jīng)科學(xué)家蘇珊娜·普費(fèi)弗(Suzanne Pfeffer)長期致力于回答這樣一個(gè)問題：帕金森病患者中有一類亞型存在神經(jīng)元通信障礙，該亞型的病癥與LRRK2基因突變有關(guān)——LRRK2基因負(fù)責(zé)產(chǎn)生同名的LRRK2酶。那么，是否可以通過某些方法干預(yù)LRRK2基因突變以修復(fù)患者的神經(jīng)元通信障礙呢？
上述亞型病例的基因突變會(huì)導(dǎo)致其LRRK2酶過度活躍，進(jìn)而改變腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)，破壞多巴胺能神經(jīng)元與紋狀體神經(jīng)元之間的信號(hào)傳導(dǎo)（紋狀體是一個(gè)與運(yùn)動(dòng)、動(dòng)機(jī)和決策相關(guān)的深層腦區(qū)）。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，約25%的帕金森病例源于遺傳因素，其中LRRK2基因突變是最常見的類型之一。普費(fèi)弗(Suzanne Pfeffer)與同事在其最新報(bào)道的研究中提出，抑制帕金森病人LRRK2酶的過度活躍或可穩(wěn)定病情，尤其對于在早期階段就發(fā)現(xiàn)問題的患者而言。那該怎么抑制呢？
研究團(tuán)隊(duì)針對基因改造小鼠開展實(shí)驗(yàn)。這些小鼠都表現(xiàn)出LRRK2酶過度活躍以及帕金森病早期癥狀，其中一部分被分入實(shí)驗(yàn)組，連續(xù)2周接受化合物MLi-2的治療，該物質(zhì)能結(jié)合LRRK2酶并降低其活性。
不過普費(fèi)弗等人未在第一階段實(shí)驗(yàn)中觀察到顯著變化。他們原本將問題歸因于被檢測的神經(jīng)元以及支持神經(jīng)元功能的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)成熟，且不處于細(xì)胞分裂階段。但后來根據(jù)過往文獻(xiàn)提示——即便成熟神經(jīng)元也可能基于睡眠-覺醒周期再生初級(jí)纖毛——他們認(rèn)為抑制劑MLi-2還是具備治療潛力的。
初級(jí)纖毛是從細(xì)胞表面延伸出來的一種微小、類似天線的纖毛狀結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)細(xì)胞間通信功能。
于是研究團(tuán)隊(duì)把治療周期延長到3個(gè)月。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，基因改造小鼠紋狀體內(nèi)具有初級(jí)纖毛的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的比例，已與未攜帶突變的健康小鼠相當(dāng)。
初級(jí)纖毛結(jié)構(gòu)的修復(fù)成功重啟了多巴胺能神經(jīng)元與紋狀體之間的通信。此前LRRK2酶的過度活躍影響到神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而減少了受神經(jīng)遞質(zhì)誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)因子生成；通信重啟后，神經(jīng)保護(hù)因子水平恢復(fù)至健康大腦的水平。此外，多巴胺能神經(jīng)末梢的密度標(biāo)記物增加了一倍，似乎表明先前受損的神經(jīng)元得到修復(fù)。
普費(fèi)弗表示：“實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖然來自嚙齒動(dòng)物，但我們從中看到幫助人類患者穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)病情的希望。針對LRRK2酶的MLi-2療法在修復(fù)帕金森病變的神經(jīng)回路活動(dòng)方面潛力巨大。目前有數(shù)項(xiàng)關(guān)于LRRK2酶抑制劑的臨床試驗(yàn)正在開展，我們期待小鼠實(shí)驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于人類?！?/p>
研究團(tuán)隊(duì)也強(qiáng)調(diào)，要最大限度發(fā)揮該療法的效果，識(shí)別帕金森病早期癥狀是關(guān)鍵。這些癥狀可能在特征性震顫出現(xiàn)的十五年前就已顯現(xiàn)。研究人員希望LRRK2基因突變攜帶者應(yīng)當(dāng)盡早開始治療。
下一步工作將是評(píng)估其他非LRRK2突變相關(guān)的帕金森病亞型是否也可受益于此療法。
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