食管癌作為我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤，全球超半數(shù)的新發(fā)和死亡病例集中于我國(guó)，2022年其在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病順位中位列第七，死亡順位位列第五，占全部惡性腫瘤發(fā)病和死亡的12.1%，嚴(yán)重威脅國(guó)民健康。在食管癌的三級(jí)預(yù)防體系中，二級(jí)預(yù)防（篩查與早診早治）因具備可檢出的癌前病變與明確篩查時(shí)間窗，成為當(dāng)前防治工作的主要抓手。而在眾多篩查技術(shù)中，碘染技術(shù)歷經(jīng)數(shù)十年發(fā)展，仍在食管癌早篩中持續(xù)煥發(fā)新的價(jià)值，近期多項(xiàng)研究更揭示了其未被充分認(rèn)知的潛力。

專家簡(jiǎn)介

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 何忠虎教授

研究員、博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院（北京市腫瘤防治研究所）遺傳學(xué)研究室副主任、基礎(chǔ)教研室副主任、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院臨床研究管理委員會(huì)委員，北京腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)委員。

入選“北京市百千萬(wàn)人才工程”及“北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)（215）人才計(jì)劃”。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)全國(guó)十大代表、北京市科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)十大代表

中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)健康管理專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)健康數(shù)據(jù)與數(shù)字醫(yī)學(xué)分會(huì)常委

中國(guó)健康教育與促進(jìn)協(xié)會(huì)健康教育方法學(xué)研究分會(huì)常委

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)食管癌整合防篩專委會(huì)常委，流行病學(xué)專委會(huì)、精準(zhǔn)治療專委會(huì)、腫瘤病因?qū)W專委會(huì)委員

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)流行病學(xué)分會(huì)委員

北京癌癥學(xué)會(huì)理事，循證醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)防治工作委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，精準(zhǔn)預(yù)防專業(yè)委員會(huì)副主任委員，食管癌專業(yè)委員會(huì)常委

北京生物制品研究會(huì)腫瘤預(yù)防專業(yè)委員會(huì)常委

北京抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)理事

深圳市三名工程項(xiàng)目“臨床研究方法學(xué)”專家

NATURE MEDICINE、Lancet Gastroenterology & Hepatology等期刊審稿人

研究方向?yàn)椤鞍┌Y精準(zhǔn)防治的人群和臨床流行病學(xué)、多組學(xué)、大數(shù)據(jù)和人工智能”。承擔(dān)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家科技基礎(chǔ)資源調(diào)查重點(diǎn)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、973計(jì)劃、北京市自然科學(xué)基金、北京市消化協(xié)同中心重點(diǎn)項(xiàng)目、寧夏重大攻關(guān)項(xiàng)目等縱、橫向課題十余項(xiàng)。

以第一/責(zé)任作者在J Clin Oncol (2), GUT, Sci Bull, Cell Rep Med, Ann Surg (3), Int J Surg, Clin Gastroenterol Hepatol (4), Gastrointest Endosc (3), EClinicalMedicine (3), EBioMedicine, Lancet Reg Health (2), J Pathol, Clin Infect Dis, Emerg Infect Dis, Am J Epidemiol, J Clin Epidemiol, Br J Cancer (2)等多領(lǐng)域權(quán)威期刊發(fā)表論著69篇，主編/參編專著/教材6部、整合腫瘤學(xué)指南2部，獲批發(fā)明專利3項(xiàng)、軟件著作權(quán)1項(xiàng)。

碘染技術(shù)的“前世今生”：從宮頸癌到食管癌的跨越

碘染技術(shù)的起源可追溯至20世紀(jì)30年代，由沃爾特?席勒（Walter Schiller）發(fā)明碘試驗(yàn)法用于宮頸癌篩查。其核心原理在于觀察到鱗狀上皮細(xì)胞糖原含量隨細(xì)胞退行發(fā)育程度增加而降低，而Lugol碘溶液在200多種染料中被證實(shí)是最有效的宮頸鱗狀上皮活體染色液。

20世紀(jì)70年代，這一技術(shù)被首次應(yīng)用于食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）篩查——我國(guó)食管癌的主要病理類型。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，窄帶成像內(nèi)鏡（NBI）、放大內(nèi)鏡等新興技術(shù)不斷涌現(xiàn)，有人質(zhì)疑碘染技術(shù)是否已成為“昨日黃花”。但基于大規(guī)模人群研究的最新成果，碘染技術(shù)在食管癌早篩中的價(jià)值不僅未被替代，反而被賦予了新的內(nèi)涵。

ESECC試驗(yàn)：碘染價(jià)值的“實(shí)證平臺(tái)”

為明確碘染內(nèi)鏡篩查在食管癌防治中的真實(shí)效果，一項(xiàng)名為ESECC Trial的人群隨機(jī)對(duì)照研究于2012年在河南省滑縣啟動(dòng)。該研究覆蓋668個(gè)自然村、3.4萬(wàn)人群，目前最長(zhǎng)隨訪已達(dá)12年，采集了50余萬(wàn)人份的流調(diào)數(shù)據(jù)和生物樣本，為碘染技術(shù)的價(jià)值驗(yàn)證提供了堅(jiān)實(shí)的科研支撐。

9年的階段分析結(jié)果顯示，碘染內(nèi)鏡篩查可使食管癌發(fā)病率、病死率分別降低22%和21%，這一成果填補(bǔ)了領(lǐng)域內(nèi)證據(jù)空白，讓中國(guó)食管癌人群內(nèi)鏡早篩“師出有名”，也為碘染技術(shù)的持續(xù)應(yīng)用奠定了核心依據(jù)。

四大進(jìn)展：重新定義碘染技術(shù)的“早篩價(jià)值”

（一）區(qū)分“好”與“壞”：精準(zhǔn)識(shí)別癌前病變

在ESECC試驗(yàn)覆蓋的334個(gè)村、1.5萬(wàn)例碘染內(nèi)鏡篩查中，研究人員發(fā)現(xiàn)碘染技術(shù)能有效區(qū)分食管癌前病變的性質(zhì)。指南推薦對(duì)碘染異常病變（LUL，即碘不染病變）進(jìn)行取檢，但研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，碘染正常的固定位置取檢貢獻(xiàn)了45%~55%的輕、中度異型增生。這一發(fā)現(xiàn)提出關(guān)鍵問(wèn)題，即為了提高篩查保護(hù)力，是否需要在篩查中更積極的隨機(jī)取檢。然而，經(jīng)過(guò)9.5年隨訪，研究人員發(fā)現(xiàn)，在碘染正常的癌前病變中，無(wú)1例食管癌發(fā)病和死亡。這一結(jié)果提示，即使病理診斷相同，碘染正常的“輕、中增”并不會(huì)發(fā)展為癌癥，因此無(wú)需取檢和監(jiān)測(cè)，病理診斷對(duì)食管病變預(yù)警的“金標(biāo)準(zhǔn)”地位遇到挑戰(zhàn)。

（二）輔助“精準(zhǔn)診斷”：優(yōu)化惡性病變檢出效率

碘染異常病變的特征與惡性病變檢出概率密切相關(guān)。研究顯示，上段食管的LUL占比僅10%，但惡性病變檢出率高達(dá)16.7%，是中、下段的1.6倍和2.9倍，尤其在有食管癌家族史的人群中更為顯著。同時(shí)，LUL的大小、形狀規(guī)則性、邊界清晰度等特征，與病變性質(zhì)高度相關(guān)——大于10 mm的LUL惡性風(fēng)險(xiǎn)是≤5 mm的18.72倍，形狀不規(guī)則或邊界清晰的LUL也具有更高的惡性概率。

基于這些特征構(gòu)建的診斷模型，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC（曲線下面積）分別達(dá)0.825和0.811，最高危的30%人群可涵蓋86.9%的食管重度異型增生及以上（SDA）病例，為內(nèi)鏡下“精準(zhǔn)取檢”提供了量化工具，減少了漏檢和過(guò)度檢查。

（三）預(yù)測(cè)“進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)”：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的“新指標(biāo)”

碘染異常特征對(duì)食管癌前病變遠(yuǎn)期進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值也逐漸被揭示。ESECC隊(duì)列中位7年隨訪顯示，多發(fā)LUL（花斑食管）的累積SDA發(fā)病率達(dá)19.19%，顯著高于單發(fā)LUL的10.81%，且這一差異在≤5 mm的小LUL中更為明顯（多發(fā)者風(fēng)險(xiǎn)是單發(fā)者的3.29倍）。

更重要的是，LUL大小與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)呈“劑量反應(yīng)關(guān)系”：大于10mm的LUL進(jìn)展為SDA的風(fēng)險(xiǎn)是≤5 mm的13.2倍，且這一規(guī)律獨(dú)立于病理診斷。整合LUL特征（大小、形狀、邊界等）、病理診斷、年齡、BMI及家族史構(gòu)建的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index（一致性指數(shù)）分別達(dá)0.868和0.850，可使監(jiān)測(cè)保護(hù)率提升至90%，為個(gè)體化隨訪策略制定提供了科學(xué)工具。

（四）揭示“癌變規(guī)律”：重塑對(duì)自然史的認(rèn)知

長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，100%的新發(fā)食管SDA病例均來(lái)自穩(wěn)定存在的LUL（持續(xù)存在的碘染異常），而復(fù)查中消退的LUL幾乎無(wú)惡變風(fēng)險(xiǎn)。這表明“碘不染的持續(xù)狀態(tài)”是食管黏膜惡變的“必經(jīng)之路”，為癌變自然史研究提供了關(guān)鍵線索。

聯(lián)合基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，病理診斷為“未見(jiàn)異型增生”但內(nèi)鏡下為碘染異常（ND-LUL）階段，已出現(xiàn)顯著的體細(xì)胞突變和拷貝數(shù)變異負(fù)擔(dān)增加，其克隆擴(kuò)增水平與異型增生（Dys）相似，且進(jìn)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于碘染正常者。表明食管黏膜的LUL是食管鱗狀上皮細(xì)胞癌化的起始階段，且發(fā)生時(shí)間早于傳統(tǒng)病理學(xué)層面的細(xì)胞形態(tài)改變。

進(jìn)一步采用同一個(gè)體同一食管病變位置活檢標(biāo)本的自身前后對(duì)照設(shè)計(jì)，構(gòu)建癌前病變進(jìn)展組與非進(jìn)展組，首次揭示TP53二次打擊、NOTCH1突變水平下降和CDKN2A突變/缺失是食管鱗狀上皮癌變的“極早期”分子事件，并可精準(zhǔn)識(shí)別“高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)者”。為認(rèn)識(shí)食管鱗癌發(fā)生發(fā)展的自然史以及食管癌精準(zhǔn)篩查和篩查后監(jiān)測(cè)策略的建立和優(yōu)化提供了重要科學(xué)依據(jù)。

總結(jié)與展望

碘染技術(shù)在食管癌早篩中的價(jià)值，早已超越了“單純?nèi)旧ぞ摺钡姆懂牎膮^(qū)分病變性質(zhì)、輔助精準(zhǔn)診斷，到預(yù)測(cè)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、揭示癌變規(guī)律，其在大規(guī)模人群研究中展現(xiàn)出的多維度價(jià)值，為食管癌二級(jí)預(yù)防提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)支撐。

隨著研究的深入，碘染技術(shù)與分子標(biāo)志物、人工智能等技術(shù)的結(jié)合，有望進(jìn)一步提升食管癌早篩的精準(zhǔn)度和效率。在我國(guó)食管癌高發(fā)的背景下，這一“經(jīng)典技術(shù)”的新價(jià)值探索，將為降低食管癌死亡率、提升國(guó)民健康水平貢獻(xiàn)重要力量。

審稿專家丨北京大學(xué)腫瘤 何忠虎教授