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非心源性卒中抗凝治療如何平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益？

在腦血管疾病領(lǐng)域，非心源性卒中的預(yù)防與治療始終是研究熱點(diǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)，“非心源性卒中不需要抗凝”成為臨床廣泛遵循的共識(shí)，但隨著抗凝藥物的迭代更新以及相關(guān)研究的深入開展，這一傳統(tǒng)觀念正面臨重新審視。FXI/FXIa通路作為凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其獨(dú)特機(jī)制使其在非心源性卒中抗凝治療中具備一定應(yīng)用潛力。為此，在本期「卒中防治·破繭新生」大咖訪談欄目中，“醫(yī)學(xué)界”特別邀請(qǐng)到復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院董強(qiáng)教授，圍繞抗凝治療在非心源性卒中中的應(yīng)用價(jià)值、新型藥物的機(jī)遇與挑戰(zhàn)等關(guān)鍵問題展開深度解析。

傳統(tǒng)共識(shí)的基石與局限：

重新審視“非心源性卒中無(wú)需抗凝”觀念

“非心源性卒中不需要抗凝”這一觀點(diǎn)的形成，源于多項(xiàng)早期關(guān)鍵臨床研究的結(jié)果。2001年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的WARSS研究對(duì)比了傳統(tǒng)抗凝劑華法林與阿司匹林在非心源性卒中二級(jí)預(yù)防中的效能，結(jié)果顯示，兩者預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效果相似，但華法林帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。隨后的WASID研究進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)論，該研究針對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者，發(fā)現(xiàn)華法林的療效不僅不優(yōu)于高劑量阿司匹林，反而增加了出血及不良事件風(fēng)險(xiǎn)[2]。此外，全球早期靜脈肝素試驗(yàn)顯示，48小時(shí)肝素治療可改變急性卒中患者的死亡率及嚴(yán)重致殘率，但這一結(jié)論僅在亞洲人群數(shù)據(jù)中得到證實(shí)，并未在全球整體數(shù)據(jù)中獲得支持[3]。因此，肝素抗凝治療始終未能成為急性期缺血性卒中的主流方案。

董強(qiáng)教授指出，這些早期研究雖然奠定了傳統(tǒng)觀念的基礎(chǔ)，但也存在一定的局限性。一方面，早年的研究證據(jù)僅局限于華法林與阿司匹林之間的對(duì)比。另一方面，對(duì)卒中病因?qū)W亞型分類不夠細(xì)致，多是針對(duì)卒中的總體情況進(jìn)行研究，這意味著樣本選擇的異質(zhì)性較大，影響研究結(jié)果的特異性和準(zhǔn)確性。

從臨床實(shí)踐來(lái)看，當(dāng)前缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防中，除明確的心源性卒中外，其余仍以抗血小板治療為主。即便如此，在接受標(biāo)準(zhǔn)足量抗血小板治療的患者中，卒中復(fù)發(fā)的殘余風(fēng)險(xiǎn)依然較高。因此董強(qiáng)教授認(rèn)為，“非心源性卒中不需要抗凝”這一說(shuō)法只是一種現(xiàn)象，并非絕對(duì)正確。從血栓形成的機(jī)制來(lái)看，例如動(dòng)脈粥樣硬化源性血栓的形成，其始于血小板活化，但最終仍然離不開凝血因子和凝血系統(tǒng)的參與。對(duì)凝血系統(tǒng)的干預(yù)是否優(yōu)于對(duì)血小板的干預(yù)，或者兩者聯(lián)合干預(yù)能否產(chǎn)生“1+1＞2”的協(xié)同效果，這還需要更多的臨床證據(jù)來(lái)支持。

藥物迭代突破，

能否改寫抗凝治療價(jià)值？

從華法林到新型口服抗凝劑（NOACs），抗凝藥物經(jīng)歷了顯著的發(fā)展。華法林作為傳統(tǒng)抗凝藥物，其治療窗狹窄，需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能（INR）以調(diào)整劑量，給患者和臨床管理帶來(lái)了諸多不便。相比之下，NOACs采用固定劑量給藥，大大提升了患者的用藥依從性。這一進(jìn)步為重新評(píng)估抗凝治療在非心源性卒中中的價(jià)值提供了重要契機(jī)。

董強(qiáng)教授談到，當(dāng)前開展的臨床研究中，NOACs以及新型凝血因子XI/XIa（FXI）抑制劑這些藥物的出現(xiàn)，本身就體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的突破性進(jìn)步。董強(qiáng)教授強(qiáng)調(diào)，在臨床效果上，雖然NOACs與華法林相比，尚未有足夠充分的證據(jù)證實(shí)其優(yōu)勢(shì)，但前者在安全性上的表現(xiàn)卻尤為突出。這一特點(diǎn)使得NOACs在二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用更為廣泛，也更能幫助患者實(shí)現(xiàn)理想的預(yù)防效果，特別適用于長(zhǎng)期維持治療。

值得一提的是，盡管 NOACs在安全性和便利性上有顯著改進(jìn)，但這些優(yōu)勢(shì)尚不足以完全改變臨床醫(yī)生對(duì)非心源性卒中抗凝治療的謹(jǐn)慎態(tài)度。目前仍缺乏大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究證實(shí)其在非心源性卒中二級(jí)預(yù)防中的明確獲益，仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，特別是針對(duì)不同亞型非心源性卒中的研究。

COMPASS研究破局啟窗，

FXIa抑制劑推開抗凝治療新大門

NAVIGATE ESUS、ARCADIA、COMPASS等研究相繼開展，旨在探索NOACs在非心源性卒中中的應(yīng)用，但結(jié)果卻不盡相同。NAVIGATE ESUS研究評(píng)估了利伐沙班在隱源性卒中患者中的作用，結(jié)果顯示利伐沙班并未顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，卻增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[4]。而COMPASS研究則顯示，在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上加入低劑量（2.5mg 每日兩次）利伐沙班，能顯著降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率，且未顯著增加致命性出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。

董強(qiáng)教授指出，這些研究存在樣本量相對(duì)有限、入選人群精準(zhǔn)度不足等問題，這可能是造成結(jié)果不一致的原因之一。從臨床醫(yī)生視角來(lái)看，COMPASS研究的陽(yáng)性結(jié)果極具價(jià)值。提示在抗血小板治療的基礎(chǔ)上，抗凝治療為臨床提供了新的治療選擇。由此可見，“非心源性卒中無(wú)需抗凝”這一傳統(tǒng)認(rèn)知并非絕對(duì)，其中仍存在廣闊的臨床探索空間。

在抗凝治療的探索中，F(xiàn)XI/FXIa通路的發(fā)現(xiàn)為突破傳統(tǒng)困境提供了新的可能。其中，F(xiàn)XIa抑制劑的安全性優(yōu)于既往的肝素或低分子肝素，加之劑型方面的改進(jìn)，共同推動(dòng)著抗凝治療的優(yōu)化。但總體而言，無(wú)論是作用于內(nèi)源性還是外源性凝血系統(tǒng)，那些能減少出血風(fēng)險(xiǎn)的新型藥物與抗血小板藥物聯(lián)合使用時(shí)，必然會(huì)帶來(lái)更高的安全性，也會(huì)為臨床提供更多嘗試可能。董強(qiáng)教授強(qiáng)調(diào)，從循證醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，仍需要在細(xì)分卒中病因的基礎(chǔ)上，開展更多關(guān)于新型口服抗凝劑與抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究。

董強(qiáng)教授介紹，目前 FXIa抑制劑的3期OCEANIC-Stroke研究正在全球范圍內(nèi)積極推進(jìn)，盡管結(jié)果尚未公布，但從臨床試驗(yàn)的進(jìn)展來(lái)看，其安全性和事件變化均在預(yù)期之中，未出現(xiàn)突發(fā)性意外事件。期待在這項(xiàng)試驗(yàn)中，無(wú)論是亞洲人群的數(shù)據(jù)還是全球數(shù)據(jù)，都能證實(shí)在非心源性卒中患者中，抗凝與抗血小板治療的聯(lián)合應(yīng)用能帶來(lái)更優(yōu)的臨床獲益，同時(shí)保障安全性，為卒中的個(gè)體化二級(jí)預(yù)防增加更多治療途徑和方案選擇。

總結(jié)

回顧非心源性卒中抗凝治療的發(fā)展歷程，是一個(gè)從“絕對(duì)否定”到“謹(jǐn)慎探索”的認(rèn)知進(jìn)化過(guò)程。從華法林時(shí)代的風(fēng)險(xiǎn)抵消獲益，到NOACs的安全性突破，再到FXIa抑制劑的機(jī)制創(chuàng)新，每一步進(jìn)展都推動(dòng)著臨床觀念的更新。隨著對(duì)卒中病因異質(zhì)性的深入理解，以及FXI/FXIa等新靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，抗凝治療有望在特定患者群體中發(fā)揮重要作用。

專家簡(jiǎn)介

董強(qiáng) 教授

• 主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任
  

• 現(xiàn)任國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心（華山）副主任
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員
  

• 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專委會(huì)主任委員
  

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)
  

• 上海市神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)中心主任
  

• 上海市神經(jīng)內(nèi)科質(zhì)控中心主任
  

• 上海卒中學(xué)會(huì)常務(wù)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 中國(guó)卒中中心建設(shè)項(xiàng)目上海培訓(xùn)中心主任
  

• 入選上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃、上海市醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、上海市領(lǐng)軍人才、上海市十佳公共衛(wèi)生工作者
  

• 曾獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、多次上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技二等獎(jiǎng)

參考文獻(xiàn)：

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