8月12日，拜耳和Kumquat Biosciences，宣布已達(dá)成獨(dú)家全球許可和合作，以開發(fā)和商業(yè)化后者自研KRAS G12D抑制劑，致力于為患有胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等致命惡性腫瘤的KRAS患者提供持久療法。

Kumquat于2025年7月獲得FDA對(duì)其KRAS G12D抑制劑的研究新藥（IND）批準(zhǔn)。根據(jù)協(xié)議，Kumquat負(fù)責(zé)啟動(dòng)和完成Ia期研究，而拜耳將完成開發(fā)和商業(yè)活動(dòng)，進(jìn)一步補(bǔ)充其早期精準(zhǔn)腫瘤學(xué)產(chǎn)品線。

根據(jù)協(xié)議條款，Kumquat將獲得高達(dá)13億美元（約合93.32億元人民幣）的總金額，包括前期、臨床和商業(yè)里程碑，以及凈銷售額的額外分層特許權(quán)使用費(fèi)。此外，Kumquat保留了參與美國(guó)損益分擔(dān)的獨(dú)家談判選擇權(quán)。

01.

KRAS：涵蓋近25%人類癌癥的“靶點(diǎn)之王”

1982年，鼠類肉瘤病毒同源癌基因（rat sarcoma viraloncogene homolog，RAS）被發(fā)現(xiàn)。這是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因，也是人類癌癥中最常發(fā)生突變的致癌基因。RAS基因突變可導(dǎo)致永久激活的RAS蛋白的產(chǎn)生。即使在沒(méi)有傳入信號(hào)的情況下，也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)過(guò)度活躍的信號(hào)傳導(dǎo)。這些過(guò)度活躍的信號(hào)會(huì)影響細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，最終導(dǎo)致癌癥。有研究顯示，此類突變引發(fā)的癌癥占據(jù)人類癌癥的30%左右。

KRAS突變是RAS基因家族中最為常見的一類，大約占85%，發(fā)生在近25%的人類癌癥中，因而被稱為癌癥“靶點(diǎn)之王”。在人類癌癥中，KRAS基因突變出現(xiàn)在接近90%的胰腺癌中、30%～40%的結(jié)腸癌中、17%的子宮內(nèi)膜癌中以及15%～20%的肺癌中（大多為非小細(xì)胞肺癌），在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等多種癌癥類型中也有出現(xiàn)基因突變。

幾十年來(lái)，這一“靶點(diǎn)之王”未被攻克，原因在于：

●直接抑制KRAS活性可能影響人體正常細(xì)胞。KRAS的作用范圍很廣，其正?；钚浴肮┙o”正常細(xì)胞功能需要。如果選取直接抑制KRAS的藥物，可能存在較高毒性及較強(qiáng)副作用。且KRAS與NRAS、HRAS高度同源，可能抑制后兩者的活性。

●KRAS缺乏傳統(tǒng)小分子藥物可以結(jié)合的“蛋白質(zhì)口袋”結(jié)構(gòu)，即KRAS蛋白表面沒(méi)有明顯結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物。

●KRAS與GDP、GTP的結(jié)合能力非常強(qiáng)，且細(xì)胞內(nèi)濃度極高，讓直接靶向KRAS的GTP結(jié)合位點(diǎn)的抑制劑很難生效。當(dāng)KRAS與鳥嘌呤核苷二磷酸（GDP）結(jié)合時(shí)，它處于不活躍狀態(tài)；當(dāng)與鳥嘌呤核苷三磷酸（GTP）結(jié)合時(shí)，它處于活躍狀態(tài)，可激活下游信號(hào)通路。當(dāng)KRAS發(fā)生突變后，KRAS會(huì)一直保持與GTP結(jié)合，將KRAS鎖定在活躍狀態(tài)，并不斷激活下游信號(hào)通路，將刺激細(xì)胞增殖、遷移，最終促成腫瘤發(fā)生。理論上，用小分子靶向KRAS與GTP結(jié)合的位點(diǎn)可以抑制KRAS和GTP的相互作用。但細(xì)胞內(nèi)正常的GDP和GTP濃度比與KRAS結(jié)合所需的濃度高了一百萬(wàn)倍。因此，要做出一種與KRAS的結(jié)合能力可與GDP、GTP相匹敵的小分子藥物非常難。

● 對(duì)藥物的選擇性要求較高。設(shè)計(jì)一種只針對(duì)性抑制突變KRAS蛋白活性而不影響其他正常KRAS蛋白活性的藥物，需要該藥物對(duì)突變的KRAS有很好的選擇性。

近年來(lái)，針對(duì)KRAS突變體的共價(jià)抑制劑研究的突破讓通過(guò)異構(gòu)位點(diǎn)靶向KRAS突變體成為可能，也催生了多款靶向KRAS突變體的小分子共價(jià)抑制劑。2021年5月29日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)安進(jìn)（Amgen）開發(fā)的Lumakras上市，一舉打破KRAS基因“不可成藥”的魔咒。

截至目前，全球共有4款KRAS G12C抑制劑獲批上市，即為安進(jìn)的Lumakras、BMS/Mirati的Adagrasib、信達(dá)生物/勁方生物的氟澤雷塞、正大天晴/益方生物的格索雷塞，首批適應(yīng)癥均為KRAS-G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

在KRAS突變類型中，不同類型突變占比不同，不同癌癥突變發(fā)生率也不同。G12D突變比例約占26%，是人類癌癥中最常見的KRAS突變類型，最常見于37%的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、13%的結(jié)直腸癌（CRC）和4%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；G12V突變比例約占20.7 %；G12C突變比例約占13%。

目前，全球尚未有獲批上市的KRAS G12D抑制劑。這意味著，拜耳此次買下的KRAS G12D抑制劑，極大可能直指“腫瘤之王”胰腺癌。而PDAC是最常見的胰腺癌類型，約占病例的85%，當(dāng)前除化療外幾乎沒(méi)有治療選擇，五年生存率不到10%。作為全球癌癥相關(guān)死亡的第六大原因，胰腺癌發(fā)病率每年持續(xù)上升，預(yù)計(jì)到2050年新病例將增加95.4%，全球新病例總數(shù)可能達(dá)到998663例。

02.

Kumquat：遵循KRAS研發(fā)路徑，創(chuàng)業(yè)十五年的黃金搭檔

Kumquat成立于2018年，獲得OrbiMed、紅杉資本、EcoR1、禮來(lái)亞洲基金和羅氏風(fēng)險(xiǎn)投資基金等支持。由劉異（Yi Liu）博士和任平達(dá)（Pinda Ren）博士?jī)晌蝗A裔企業(yè)家創(chuàng)辦，這對(duì)“黃金搭檔”曾聯(lián)合創(chuàng)立了Wellspring Biosciences、Kura Oncology和Intellikine（2012年被武田收購(gòu)）。往前追溯，他們共事于諾華研究基金會(huì)基因組學(xué)研究院（GNF）。

2007年，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士Kevan M. Shokat教授牽頭成立了圍繞PI3K（磷脂酰肌醇激酶）通路的藥物研發(fā)公司Intellikine，并將3種候選藥物帶至臨床，用于治療小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的小分子藥物Duvelisib（度維利塞）于2018年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。劉異（Yi Liu）博士和任平達(dá)（Pinda Ren）博士分別擔(dān)任該公司的藥物發(fā)現(xiàn)副總裁和化學(xué)副總裁。

Shokat教授最著名的工作于2013年發(fā)表于Nature，其發(fā)現(xiàn)KRAS突變體的隱藏凹槽（結(jié)合位點(diǎn)），并使用共價(jià)鍵合思路解決了KRAS靶點(diǎn)不可成藥的問(wèn)題，為安進(jìn)開發(fā)LUMAKRAS打開了大門。他的實(shí)驗(yàn)室利用合成有機(jī)化學(xué)、蛋白質(zhì)工程、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等工具，專注于發(fā)現(xiàn)針對(duì)蛋白質(zhì)/脂質(zhì)激酶、GTP 酶和 RNA 解旋酶的新型小分子工具和候選藥物。

沿著靶向KRAS突變體的創(chuàng)新策略，Shokat教授、劉異博士和任平達(dá)博士陸續(xù)創(chuàng)立了Araxes Pharma、Wellspring Biosciences、Kura Oncology以及Kumquat，研發(fā)靶向KRAS G12C以及其他KRAS突變體（包括 KRAS G12D）的共價(jià)抑制劑小分子藥物。

創(chuàng)立Kumquat時(shí)，這對(duì)“黃金搭檔”已經(jīng)共同工作了超過(guò)十五年。創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)希望找到一個(gè)能體現(xiàn)創(chuàng)始成員充滿活力和團(tuán)結(jié)的名字，因此選擇了金桔（Kumquat）——因其能增強(qiáng)活力和營(yíng)養(yǎng)，金桔在許多文化中受到尊敬，象征著長(zhǎng)壽、繁榮和好運(yùn)。在亞洲文化中，金桔被展示在家里，并在農(nóng)歷新年慶?；顒?dòng)中作為禮物交換，以歡迎春天的到來(lái)及其帶來(lái)的新生活。在古代社會(huì)，它通常用于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)。

2021年，Kumcuat與禮來(lái)達(dá)成一項(xiàng)7000萬(wàn)美元的現(xiàn)金預(yù)付款和股權(quán)投資+20億美元的潛在付款的合作——Kumquat將利用其小分子免疫腫瘤學(xué)（IO）平臺(tái)發(fā)現(xiàn)新的臨床候選藥物，禮來(lái)有權(quán)選擇一定數(shù)量的候選藥物在全球范圍內(nèi)（不包括大中華區(qū)）進(jìn)一步開發(fā)和商業(yè)化。而Kumquat保留了禮來(lái)選定的每種候選藥物在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，但禮來(lái)有權(quán)選擇在大中華區(qū)共同商業(yè)化。此外，Kumquat還可以選擇在美國(guó)共同開發(fā)和共同商業(yè)化禮來(lái)選擇的一定數(shù)量的候選藥物。

2024年，Kumquat又與武田制藥宣布達(dá)成1.3億美元近期付款+12億美元潛在付款的獨(dú)家授權(quán)協(xié)議——共同開發(fā)新型免疫腫瘤學(xué)（I/O）小分子抑制劑，并將其作為單藥和/或聯(lián)合療法進(jìn)行商業(yè)化。Kumquat將在進(jìn)行臨床I期試驗(yàn)活動(dòng)后，授予武田該項(xiàng)目的全球開發(fā)和商業(yè)化全球權(quán)利，由武田接手后續(xù)的開發(fā)和所有商業(yè)化活動(dòng)。

這一形式與此次拜耳合作異曲同工。推進(jìn)至臨床I期/Ia期研究不僅是原研方對(duì)于自家產(chǎn)品的高度信心，也是合作方對(duì)于Biotech早期臨床能力的肯定。幾輪合作中，不菲的現(xiàn)金預(yù)付款/股權(quán)投資/近期付款，也展現(xiàn)出MNC對(duì)于Kumquat的高度評(píng)價(jià)與信賴。

03.

拜耳：利伐沙班專利到期后，尋找腫瘤領(lǐng)域增長(zhǎng)點(diǎn)

2024年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，拜耳全球營(yíng)收達(dá)到466.06億歐元，同比增長(zhǎng)0.7%。作為拜耳核心業(yè)務(wù)之一，處方藥去年實(shí)現(xiàn)181.31億歐元銷售額，同比增長(zhǎng)3.3%。

“2025年全球媒體日”公開信息顯示，拜耳將2025年視為其“關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)”，原因之一是旗下抗凝血明星產(chǎn)品拜瑞妥?（利伐沙班）受專利到期影響，導(dǎo)致其2024年銷售額同比下滑14.7%。與此同時(shí)，2025年，拜耳將推出具有重磅藥物潛力的6款產(chǎn)品，并在未來(lái)加速擴(kuò)展現(xiàn)有產(chǎn)品的適應(yīng)癥。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，拜耳的研發(fā)管線中，近三分之一的新分子實(shí)體聚焦于此，涵蓋臨床開發(fā)的所有階段。目前拜耳正在推進(jìn)多個(gè)創(chuàng)新和差異化項(xiàng)目的臨床開發(fā)，包括口服小分子酪氨酸激酶抑制劑、靶向放射性核素治療（TRT）產(chǎn)品組合。前列腺癌藥物諾倍戈?（達(dá)羅他胺）在2024年9月躋身“十億美元俱樂(lè)部”，成為拜耳腫瘤管線的增長(zhǎng)引擎。今年1月，拜耳在中國(guó)提交了該藥的第三個(gè)適應(yīng)癥申請(qǐng)，這將進(jìn)一步擴(kuò)大其在前列腺癌治療領(lǐng)域的市場(chǎng)覆蓋范圍。

在心血管疾病領(lǐng)域，拜耳正積極擴(kuò)展其心臟病學(xué)產(chǎn)品組合。公司推出了Beyonttra?（acoramidis），這是一種用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）的藥物。此外，拜耳正在研究一種新型抗血栓療法——asundexian，旨在預(yù)防接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的缺血性卒中患者的復(fù)發(fā)。同時(shí)，拜耳計(jì)劃在年底前推出慢性腎病藥物可申達(dá)?（非奈利酮），該藥物將用于治療常見的心力衰竭（心衰）。

在細(xì)胞與基因治療（CGT）領(lǐng)域，拜耳此前通過(guò)收購(gòu)美國(guó)生物制藥公司AskBio和BlueRock，奠定和擴(kuò)展其在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域的布局。2024年，AskBio又與國(guó)內(nèi)醫(yī)藥公司信念醫(yī)藥達(dá)成合作，深入研究和探索通過(guò)肝臟靶向治療途徑實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新基因治療方案的疾病領(lǐng)域。

除了上述領(lǐng)域，拜耳還在持續(xù)拓展其他賽道。例如在女性健康領(lǐng)域，拜耳計(jì)劃推出非激素類創(chuàng)新藥elinzanetant，用于治療更年期女性中重度血管舒縮癥狀。Stefan Oelrich介紹，該藥預(yù)計(jì)將在2025年首次上市，為更年期女性提供一種非激素治療選擇。

在眼科治療領(lǐng)域，EyleaTM 8mg以其更長(zhǎng)的治療間隔，將有望成為其已獲批適應(yīng)癥——新生血管（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）——新的標(biāo)準(zhǔn)治療。目前，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心正在審評(píng)相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

利伐沙班專利到期后，拜耳對(duì)KRAS G12D抑制劑的重金押注，希望再造一個(gè)對(duì)標(biāo)達(dá)羅他胺的腫瘤關(guān)鍵引擎。正如前文提到的，KRAS G12D抑制劑指向的是胰腺癌、結(jié)直腸癌等晚期實(shí)體瘤的廣闊市場(chǎng)。

更多參與者正在進(jìn)入這一市場(chǎng)。

在研KRAS G12D抑制劑中，恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的KRAS G12D抑制劑，在2025年AACR 年會(huì)上公布了 1 期臨床研究進(jìn)展，用于治療 KRAS G12D 突變晚期實(shí)體瘤。勁方醫(yī)藥、海博為藥業(yè)、君實(shí)生物/微境生物等多家創(chuàng)新藥企KRAS G12D抑制劑也已進(jìn)入臨床研發(fā)階段。

2023年，阿斯利康以2400萬(wàn)美元首付款、最高達(dá)3.95億美元的潛在付款，埋下了祐森健恒的臨床前階段靶向KRASG12D突變的小分子候選藥物UA022，達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。

* 參考資料：醫(yī)學(xué)界《拜耳處方藥全球總裁Stefan Oelrich：直面挑戰(zhàn)，強(qiáng)化合作，持續(xù)加碼中國(guó)市場(chǎng)》

*封面來(lái)源：神筆PRO

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